| Project/Area Number |
23K06026
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
佐野 茂樹 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 教授 (20226038)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中尾 允泰 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 講師 (60550001)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | HEW反応 / α,β-不飽和エステル / ジアステレオ分岐的 / リン-硫黄結合 / フッ素原子 / HWE反応 / リン-窒素結合 |
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| Outline of Research at the Start |
ホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）試薬の２個のリン-酸素単結合を２個のリン-硫黄単結合あるいは２個のリン-窒素単結合に置き換え、Ｅ型とＺ型のα,β-不飽和エステルが自在に合成可能なジアステレオ分岐的新規ＨＷＥ型試薬の創製をめざす。すなわち、①ビス(オルガノチオ)ホスホリル酢酸エステルの合成と、添加剤の有無により制御可能な高ジアステレオ選択的ＨＷＥ型反応への応用、 ならびに②ビス(オルガノアミノ)ホスホリル酢酸エステルの合成と、塩基の種類により制御可能なＥ選択的ＨＷＥ型反応への応用、及びアルケン前駆体アルコールを経由するＺ選択的なα,β-不飽和エステルの合成に挑戦する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）型試薬のリン-硫黄単結合がＨＷＥ反応の立体選択性に及ぼす効果を明らかにするため、α位にフッ素原子を有する2-[ビス(ベンジルチオ)ホスホリル]-2-フルオロ酢酸エチルの合成とその反応性を検討した。すなわち2-(ジエトキシホスホリル)-2-フルオロ酢酸エチルを2-(ジクロロホスホリル)-2-フルオロ酢酸エチルへと２段階で変換し、続くトリエチルアミン存在下でのベンジルメルカプタンとの反応により、2-[ビス(ベンジルチオ)ホスホリル]-2-フルオロ酢酸エチルを合成した。
次に、2-[ビス(ベンジルチオ)ホスホリル]-2-フルオロ酢酸エチルとベンズアルデヒドのＨＷＥ型反応を、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(NHMDS）条件下に検討した。その結果、ベンズアルデヒドに対して1.1当量のＨＷＥ型試薬と1.5当量のNHMDSを用い、無水テトラヒドロフラン中０℃で反応を行うと、Ｚ体のα-フルオロ-α,β-不飽和エステルのみが立体選択的に得られた。一方、ベンズアルデヒドに対して1.3当量のＨＷＥ型試薬と1.1当量のNHMDSを用い、０℃で反応を行うとジアステレオ選択性が逆転し（E/Z = 94:6)、反応温度を-78℃まで下げるとＥ選択性はE/Z = 97:3まで向上した。したがって、2-[ビス(ベンジルチオ)ホスホリル]-2-フルオロ酢酸エチルはα,β-不飽和エステルをジアステレオ分岐的に与えることが明らかとなった。
加えて、2-ビス(ベンジルアミノ)ホスホリル酢酸メチルと3-フェニルプロピオンアルデヒドの２段階反応によるＺ選択的α,β-不飽和エステルの合成反応を精査し、α,β-不飽和エステルがワンポットの反応によりＺ選択的（E/Z = 5:95）に得られることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規ＨＷＥ型試薬であるビス(ベンジルチオ)ホスホリル酢酸メチルの合成と、本試薬とアルデヒドのＨＷＥ型反応によるα,β-不飽和エステルのジアステレオ分岐的合成について、Synlett誌に投稿し採択された（Synlett, 2025, 36, 546-550）。さらに、α位にフッ素原子を有する2-[ビス(ベンジルチオ)ホスホリル]-2-フルオロ酢酸エチルを合成し、本化合物はビス(ベンジルチオ)ホスホリル酢酸メチルと同様に試薬と塩基の当量関係を変化させることにより、α-フルオロ-α,β-不飽和エステルをジアステレオ分岐的に合成可能な新規ＨＷＥ型試薬であることを見出した。
したがって、研究目的であるリン-硫黄単結合を有するＨＷＥ型試薬に関する新知見が得られたことから、本研究は概ね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
2-[ビス(ベンジルチオ)ホスホリル]-2-フルオロ酢酸エチルと各種アルデヒドのジアステレオ分岐的ＨＷＥ型反応を精査し、一連の研究成果を学術論文として発表する。
2-ビス(ベンジルアミノ)ホスホリル酢酸メチルと各種アルデヒドのジアステレオ分岐的α,β-不飽和エステル合成反応を精査し、一連の研究成果を学術論文として発表する。
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