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Synthesis of half-life prolonging vitamin D derivatives and analysis of enhancement of hormone-effects on disease animal models

Research Project

Project/Area Number 23K06029
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research InstitutionTeikyo University

Principal Investigator

橘高 敦史  帝京大学, 薬学部, 教授 (00214833)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 榊 利之  富山県立大学, 工学部, 研究員 (70293909)
安田 佳織  富山県立大学, 工学部, 准教授 (70707231)
岡田 只士  岡山学院大学, 人間生活学部, 講師 (30623855)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
KeywordsビタミンD / ビタミンD受容体 / フッ素化ビタミンD誘導体合成 / 抗炎症作用 / 代謝抵抗性 / CYP24A1 / 骨形成作用 / 制がん作用 / ビタミンD誘導体の生物活性 / ビタミンD誘導体合成 / フッ素化
Outline of Research at the Start

本研究ではビタミンD誘導体「MART-10」や「AH-1」のヒトCYP24A1代謝反応点である側鎖23, 24, 26(27)位およびその近位の22位への位置および立体選択的なフッ素化を行い、生物学的半減期を延長した新規化合物を取得し、より低用量でがん、炎症性の疾患(乾癬や炎症性腸疾患)、骨粗鬆症・くる病への治療効果を検討する。
すなわち、独自の方法で効率的に側鎖フッ素化MART-10とAH-1を網羅的に合成し、「フッ素化の位置および立体化学が薬効に及ぼす効果」をがん三次元培養細胞および各疾患モデル動物を用いて治療効果を調べる。

Outline of Annual Research Achievements

ビタミンD3の生理作用は25-水酸化ビタミンD3とホルモン様作用を示す活性型ビタミンD3により担われている。これら生理活性体を不活性化する責任代謝酵素CYP24A1は、活性型ビタミンD3により強く誘導される。我々は、CYP24A1の代謝作用点である23、24、26(27)位および近位の22位に位置および立体選択的にフッ素原子を組込んだフッ素化25-水酸化ビタミンD3の全12種類を合成することに成功した。すなわち、新規CD環(A)~(D)をInhoffen-Lythgoe diolより合成し、A環ホスフィンオキシドとカップリングした。(A): (22R)-と(22S)-22-フルオロ体および22,22-ジフルオロ体、(B): (2 3R)-と(23S)-23-フルオロ体および23,23-ジフルオロ体、(C): (24R)-と(24S)-24-フルオロ体および24,24-ジフルオロ体、(D): 26,26,26,27,27,27-ヘキサフルオロ体と26,26,27,27-テトラフルオロ体および26,27-ジフルオロ体であり、それぞれを8-ケト体へと導き、A環とのカップリングに成功した。ビタミンD受容体(VDR)への結合親和性、ヒト骨肉腫細胞(HOS)を用いたVDRを介する転写活性およびCYP24A1に対する代謝抵抗性を測定し、それぞれを天然の25-水酸化ビタミンD3と比較したところ、フッ素化の位置、フッ素原子の数、立体化学により、それら生物活性の指標が大きく変化することを見出した。それぞれの新規合成法と共に生物活性の特長を論文発表することができた。
参考文献
F. Kawagoe, S. Mototani, K. Yasuda, A. Takeuchi, H. Mano, S. Kakuda, H. Saitoh, T. Sakaki, and A. Kittaka*. J. Org. Chem. 2023, 88 (17), 12394-12408.
F. Kawagoe, S. Mototani, K. Yasuda, H. Mano, A. Takeuchi, H. Saitoh, T. Sakaki, and A. Kittaka*
Synthesis of new 26,27-difluoro- and 26,26,27,27-tetrafluoro-25-hydroxyvitamin D3: Effects of terminal fluorine atoms on biological activity and half-life. Chem. Pharm. Bull. 2023, 71(9), 717-723.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上述のように、新規フッ素化CD環(A)~(D)をInhoffen-Lythgoe diolより8-ケト体として合成できたので、それぞれを8位からHorner-Emmons反応により二炭素増炭してアリルアルコールとし、光延反応でスルフィドへ、更に酸化してスルホンへと導き、MART-10のA環部とJulia-Kocienskiカップリングにより12種類の新規フッ素化MART-10を取得している。このとき、A環2位のジアステレオマーも同時に得られ、これらをHPLCで分離することができた。これにより、全24種のフッ素化MART-10誘導体が取得できる。一方、Julia-Kocienskiカップリングによるジアステレオマーの生成を回避する、立体選択的な合成法も取得しつつある。さらに効率的に高活性MART-10およびその誘導体を合成可能である。新規フッ素化MART-10誘導体のヒトケラチノサイトを用いた安全性試験を行ったところ、実用域10-7~10-9 Mで、細胞の育成に問題がないことが判明した。

Strategy for Future Research Activity

上述のフッ素化CD環(A)~(D)を8位ブロモオレフィンへとWittig反応で導き、AH-1のA環前駆体エンインとTrostカップリングすることで新規フッ素化AH-1を12種合成する。 取得した12種の新規フッ素化AH-1誘導体について、また上述の24種のフッ素化MART-10誘導体について、CYP24A1代謝抵抗性、VDR結合親和性、オステオカルシン転写活性を調べ、AH-1は骨疾患の骨質改善効果、MART-10は乾癬の憎悪因子IL-19のヒトケラチノサイトからの産生遊離抑制効果を調べる。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (35 results)

All 2024 2023 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 2 results) Presentation (25 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 3 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Synthesis of New 26,27-Difluoro- and 26,26,27,27-Tetrafluoro-25-hydroxyvitamin D<sub>3</sub>: Effects of Terminal Fluorine Atoms on Biological Activity and Half-life2023

    • Author(s)
      Kawagoe Fumihiro、Mototani Sayuri、Yasuda Kaori、Mano Hiroki、Takeuchi Akiko、Saitoh Hiroshi、Sakaki Toshiyuki、Kittaka Atsushi
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 71 Issue: 9 Pages: 717-723

    • DOI

      10.1248/cpb.c23-00395

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • Year and Date
      2023-09-01
    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Synthesis of (22<i>R</i>)-, (22<i>S</i>)-22-Fluoro-, and 22,22-Difluoro-25-hydroxyvitamin D<sub>3</sub> and Effects of Side-Chain Fluorination on Biological Activity and CYP24A1-Dependent Metabolism2023

    • Author(s)
      Kawagoe Fumihiro、Mototani Sayuri、Yasuda Kaori、Takeuchi Akiko、Mano Hiroki、Kakuda Shinji、Saitoh Hiroshi、Sakaki Toshiyuki、Kittaka Atsushi
    • Journal Title

      The Journal of Organic Chemistry

      Volume: 88 Issue: 17 Pages: 12394-12408

    • DOI

      10.1021/acs.joc.3c01134

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structure?activity relationship studies on vitamin D-based selective SREBP/SCAP inhibitor KK-0522023

    • Author(s)
      Kawagoe Fumihiro、Mototani Sayuri、Mendoza Aileen、Takemoto Yasushi、Uesugi Motonari、Kittaka Atsushi
    • Journal Title

      RSC Medicinal Chemistry

      Volume: 14 Issue: 10 Pages: 2030-2034

    • DOI

      10.1039/d3md00352c

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Efficient Stereo-Selective Fluorination on Vitamin D3 Side-Chain Using Electrophilic Fluorination2023

    • Author(s)
      Kawagoe Fumihiro、Mototani Sayuri、Kittaka Atsushi
    • Journal Title

      Biomolecules

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 37-37

    • DOI

      10.3390/biom14010037

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An Improved and Scalable Synthesis of the Potent SREBP Inhibitor KK-052 via [3+2] Cycloaddition2023

    • Author(s)
      Kittaka Atsushi、Kawagoe Fumihiro、Mototani Sayuri、Takemoto Yasushi、Uesugi Motonari
    • Journal Title

      Synthesis

      Volume: 56 Issue: 09 Pages: 1460-1464

    • DOI

      10.1055/a-2236-0413

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis and properties of PNA containing a dicationic nucleobase based on N<sup>4</sup>-benzoylated cytosine2023

    • Author(s)
      Moriya Shun-suke、Funaki Kaoru、Demizu Yosuke、Kurihara Masaaki、Kittaka Atsushi、Sugiyama Toru
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 88 Pages: 129287-129287

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2023.129287

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      2023 Research-status Report
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  • [Presentation] 多様な活性をもつビタミンD誘導体の開発研究2024

    • Author(s)
      橘高敦史
    • Organizer
      日本薬学会第144年会(パシフィコ横浜)
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    • Invited
  • [Presentation] 25-ヒドロキシビタミンD3の側鎖フッ素化と生物活性2024

    • Author(s)
      川越文裕、本谷小佑里、安田佳織、真野寛生、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      日本薬学会第144年会(パシフィコ横浜)
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  • [Presentation] 求電子的フッ素化剤を用いたビタミンD3側鎖への効率的フッ素原子導入2024

    • Author(s)
      本谷小佑里、川越文裕、安田佳織、真野寛生、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      日本薬学会第144年会(パシフィコ横浜)
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  • [Presentation] DNAへの結合を強めるカチオン性シトシン誘導体のペプチド核酸2024

    • Author(s)
      森谷俊介、大石真菜、出水庸介、栗原正明、橘高敦史、杉山 亨
    • Organizer
      日本薬学会第144年会(パシフィコ横浜)
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  • [Presentation] 2-(2-テトラゾール-2-イル)エチル基を有する活性型ビタミンD3 の19-ノル 体合成と代謝2024

    • Author(s)
      高野真史、安田佳織、真野寛生、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      日本薬学会第144年会(パシフィコ横浜)
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  • [Presentation] 26,27-ジフルオロ-25-ヒドロキシビタミンD3および26,26,27,27-テトラフルオロ-25-ヒドロキシビタミンD3の合成2023

    • Author(s)
      川越文裕、本谷小佑里、安田佳織、真野寛生、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      日本ビタミン学会第75回大会(東北大学)
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  • [Presentation] 24,24-ジフルオロ-26,27-ジメチルビタミンD3誘導体の合成2023

    • Author(s)
      川越文裕、本谷小佑里、安田佳織、真野寛生、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      日本ビタミン学会第75回大会(東北大学)
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  • [Presentation] 2位にテトラゾリルエチル基を有する19-ノルビタミンD誘導体の合成と代謝2023

    • Author(s)
      高野真史,安田佳織,真野寛生,榊 利之,橘高敦史
    • Organizer
      日本ビタミン学会第75回大会(東北大学)
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  • [Presentation] ヒトCYP24A1発現アデノウイルスベクターを用いたビタミンD誘導体代謝予測系の開発2023

    • Author(s)
      岩井悠一郎、高橋 秀、Vanshita Sharma、真野寛生、川越文裕、高野真史、橘高敦史、中西友子、佐藤栄人、榊 利之、安田佳織
    • Organizer
      日本ビタミン学会第75回大会(東北大学)
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  • [Presentation] フッ素の基礎化学とビタミンD3への適用:予測不能な生物活性2023

    • Author(s)
      橘高敦史
    • Organizer
      第50回日本毒性学会学術年会(パシフィコ横浜)
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    • Invited
  • [Presentation] Synthesis of 22,22-difluoro-25-hydroxyvitamin D3 and effects of side chain fluorination on vitamin D receptor binding affinity and CYP24A1-dependent metabolism2023

    • Author(s)
      Fumihiro Kawagoe, Sayuri Mototani, Kaori Yasuda, Hiroki Mano, Toshiyuki Sakaki, and Atsushi Kittaka
    • Organizer
      AIMECS 2023(ソウル) 14th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthesis of 23,23-difluorovitamin D3 analogues using convergent route2023

    • Author(s)
      Sayuri Mototani, Fumihiro Kawagoe, Kaori Yasuda, Hiroki Mano, Toshiyuki Sakaki, and Atsushi Kittaka
    • Organizer
      AIMECS 2023(ソウル) 14th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comprehensive synthesis of side-chain fluorinated vitamin D3 derivatives and their stability to hCYP24A1-dependent catabolism2023

    • Author(s)
      Fumihiro Kawagoe, Sayuri Mototani, Kaori Yasuda, Hiroki Mano, Toshiyuki Sakaki, Atsushi Kittaka
    • Organizer
      日本薬物動態学会第38回年会・第23回シトクロムP450国際会議国際合同大会(静岡)
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Synthesis and preliminary biological evaluation of 23,23-difluorovitamin D3 analogues2023

    • Author(s)
      SAYURI MOTOTANI, FUMIHIRO KAWAGOE, KAORI YASUDA, HIROKI MANO, TOSHIYUKI SAKAKI, ATSUSHI KITTAKA
    • Organizer
      日本薬物動態学会第38回年会・第23回シトクロムP450国際会議国際合同大会(静岡)
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthesis of 2-[2-(Tetrazol-2-yl)ethyl]-1α,25-dihydroxy-19-norvitamin D3 and Its Metabolism2023

    • Author(s)
      M Takano, K Yasuda, H Mano, T Sakaki, and A Kittaka
    • Organizer
      日本薬物動態学会第38回年会・第23回シトクロムP450国際会議国際合同大会(静岡)
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      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 2-(2-テトラゾール-2-イルエチル) -1α,25(OH)2-19-ノルVD3の合成と代謝2023

    • Author(s)
      高野真史、安田佳織、真野寛生、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      第67回日本薬学会関東支部大会(明治薬科大学)
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  • [Presentation] ビタミンD3側鎖26,27位へのジフルオロ化およびテトラフルオロ化2023

    • Author(s)
      川越文裕、本谷小佑里、安田佳織、真野寛生、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      第67回日本薬学会関東支部大会(明治薬科大学)
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  • [Presentation] 側鎖22位へのジフルオロ部位導入法の開発と22,22-ジフルオロビタミンD3誘導体の合成2023

    • Author(s)
      本谷小佑里、川越文裕、安田佳織、真野寛生、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      第67回日本薬学会関東支部大会(明治薬科大学)
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  • [Presentation] Strand invasion by PNA containing preQ12023

    • Author(s)
      Shun-suke Moriya, Yosuke Demizu, Masaaki Kurihara, AtsushiKittaka, Toru Sugiyama
    • Organizer
      第50回国際核酸化学シンポジウム(宮崎市民プラザ)
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 側鎖26位および27位がフッ素化されたビタミンD3誘導体の合成研究2023

    • Author(s)
      川越文裕、本谷小佑里、安田佳織、真野寛生、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      第49回反応と合成の進歩シンポジウム(じゅうろくプラザ、岐阜)
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  • [Presentation] 求電子的フッ素化反応を用いるビタミンD3側鎖への立体選択的フッ素導入2023

    • Author(s)
      本谷小佑里, 川越文裕, 安田佳織, 真野寛生, 榊 利之, 橘高敦史
    • Organizer
      第49回反応と合成の進歩シンポジウム(じゅうろくプラザ、岐阜)
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  • [Presentation] PROPERTIES OF PEPTIDE NUCLEIC ACID CONTAINING N4-BIS(AMINOMETHYL)BENZOYLATED CYTOSINE FOR ENHANCED DNA BINDING2023

    • Author(s)
      Shun-suke Moriya, Mai Kiyosue, Yosuke Demizu, Masaaki Kurihara, Atsushi Kittaka, Toru Sugiyama
    • Organizer
      第60回ペプチド討論会(滋賀県立劇場 びわ湖ホール・ピアザ淡海)
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  • [Presentation] 22位修飾25-ヒドロキシビタミンD3の合成と代謝研究2023

    • Author(s)
      川越文裕、本谷小佑里、安田佳織、真野寛生、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      第40回メディシナルケミストリーシンポジウム(名古屋大学)
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  • [Presentation] ビタミンD3側鎖22,24位への求電子的フッ素化反応を用いた立体選択的フッ素導入2023

    • Author(s)
      本谷小佑里, 川越文裕, 安田佳織, 真野寛生, 榊 利之, 橘高敦史
    • Organizer
      第40回メディシナルケミストリーシンポジウム(名古屋大学)
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 2位にテトラゾリルエチル基を有する活性型ビタミンD3の19-ノル体合成と代謝2023

    • Author(s)
      高野真史、安田佳織、真野寛生、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      第40回メディシナルケミストリーシンポジウム(名古屋大学)
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  • [Remarks] リサーチマップ

    • URL

      https://researchmap.jp/read0025684/

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      2023 Research-status Report
  • [Remarks] 研究室紹介

    • URL

      http://www.pharm.teikyo-u.ac.jp/lab2/107yakka/index.html

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      2023 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] CD環側鎖置換ビタミンD誘導体含有IL-19分泌抑制剤2023

    • Inventor(s)
      橘高敦史、川越文裕
    • Industrial Property Rights Holder
      帝京大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-068498
    • Filing Date
      2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 脂質生合成を選択的に阻害するビタミンD誘導体2023

    • Inventor(s)
      上杉志成、竹本靖、長澤和夫、橘高敦史、川越文裕、中川勇人
    • Industrial Property Rights Holder
      帝京大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-517858
    • Filing Date
      2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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