Development of novel heart disease drugs based on nitric oxide production

• Project/Area Number: 23K06035
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 中村 成夫 日本医科大学, 医学部, 教授 (00264078)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 恭子 日本医科大学, 医学部, 准教授 (90255381)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 心疾患治療薬 / NOドナー / アセチルコリン誘導能 / 心臓アセチルコリン産生系 / S-ニトロソ化合物 / ペニシラミン

Outline of Research at the Start

近年、心筋細胞自身がアセチルコリンを産生するメカニズムを備えていることが明らかとなっており、この経路を活性化する物質は新しいタイプの心疾患治療薬になると期待される。本研究では、一酸化窒素を放出するSNAPという化合物を基盤にしてさまざまな類縁体を合成し、それらの心筋細胞に与える効果を検討する。その中から最適な化合物を見つけ出し、最終的には心機能を改善する新しい薬物へと展開することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、心臓アセチルコリン産生系を活性化する物質を創製し、新規メカニズムに基づく心疾患治療薬へと展開することを目的とする。、研究代表者らは心筋細胞がアセチルコリンを産生する経路を活性化する物質が心機能を改善する薬物になり得ると考え、S-Nitroso-N-acetyl-D-penicillamine（SNAP）類縁体を系統的に合成し、より活性の高い化合物を見出すことを目指している。初年度は、SNAPのN原子を修飾するアシル基（R-CO-）のRを長い直鎖アルキル基に変えたSNVP, SNHP、分枝アルキル基に変えたSNPiP, SNBAP, SNDBP、環状アルキル基に変えたSNcHP, 芳香族に変えたSNBP, SNpTP, SNoTP, SN1NP, SN2NPなどを合成した。これらの中で、アセチルコリン誘導能が最も高かったのはSNPiPであった。他のSNAP類縁体は、いずれもSNAPよりは効果的ではあったが、SNPiPには及ばなかった。
さらに、新規に合成したこれらSNAP類縁体のリン酸緩衝生理食塩水（PBS）中、25℃での半減期を調べた。いずれの誘導体もSNAPの半減期より長くなっていたが、特にSNPiP、SNBAPでは10倍以上の延長が見られた。しかしながら、最も半減期が長かったSNBAPが最もアセチルコリン誘導能が高いわけではなく、半減期そのものが活性と相関があるわけではなかった。
また、PBSにヒト血清アルブミン（HSA）を加えたところ、いずれのSNAP類縁体も半減期が著しく増大した。このことから、SNAP類縁体はHSAと強く結合して、高い脂溶性の環境下に置かれることになり、そのことにより徐々にNOを放出できるのではないかと推測された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

SNAP類縁体の合成については、比較的順調に進んでいる。PBS中での半減期の測定では興味深い結果が得られたが、必ずしも半減期が活性と相関しておらず、SNAP類縁体の高い活性には他にも理由があることが考えられる。HSAを加えることにより半減期が著しく増大したことは、NO放出がHSA存在下では非常に遅いことを示唆しており、in vivoにおける活性がPBS中のタイムスケールより長いことの説明になると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

さらにSNAP類縁体を合成するとともに、これらの物理化学的特性を詳細に検討する。具体的には、NO放出能に及ぼす、溶媒の種類の影響、pHの影響、添加物の影響などを調べることにより、さらに活性の高いSNAP類縁体の創製につなげたい。
また、D-penicillamineへの化学修飾はアシル基にこだわらず、スルホニル基やウレア構造など、幅広い誘導体へと構造展開したいと考えている。