| Project/Area Number |
23K06048
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Japan Women's University |
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Principal Investigator |
渋谷 正俊 日本女子大学, 理学部, 准教授 (40359534)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 芳彦 名古屋大学, 創薬科学研究科, 教授 (60283412)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | アルキン / ホウ素エノラート / 典型元素化合物 / 多成分連結反応 / ホウ素化合物 |
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| Outline of Research at the Start |
ホウ素化合物は、入手性が良く、毒性も低いため、安全性と堅牢性が強く求められる医薬品合成において有用である。そのため、多様な構造を合成するための新しい反応性を持ったホウ素反応剤は、医薬品開発において重要となる。申請者らは、パーフルオロフェニル基が置換したホウ素化合物と求核剤による協働活性化を利用したアルキン修飾法を開発してきた。本研究では、これまでの知見を活かしてアルキンから強いルイス酸性を持つことが期待できるホウ素エノラートやアリルホウ素化合物を発生させ、これまでに達成されていなかった分子連結法を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究開始前までにペンタフルオロフェニル基が２つ置換したホウ素エノラート（ビス（ペンタフルオロフェニル）ボロンエノラート）をフェニルアセチレンから調製する方法を確立した。加えて、このホウ素エノラートは、強いルイス酸性を持つことからアルデヒドとのアルドール反応のみならず、フェニルアセチレンとのカップリング反応も進行することを見出している。そこで本研究では、はじめに、このホウ素エノラート生成を経るアルキンとのカップリング反応の基質一般性について調べた。その結果、電子供与基が置換したフェニルアセチレンは比較的短時間で効率的にホウ素エノラートの生成とカップリング反応が進行するのに対して、電子求引基が置換したフェニルアセチレンでは、ホウ素エノラートの調製とカップリング反応のいずれも遅く、電子密度の影響を強く受けることが明らかとなった。これらの検討過程で、反応生成物の単結晶が得られたため、エックス線結晶構造解析によって二重結合の立体化学を含めた構造決定に成功した。アルキル基の置換した脂肪族アルキンではホウ素エノラートの調製がでなかったが、共役エンインを用いた反応は効率的に進行することが分かった。フェニルアセチレンや共役エンインから調製したホウ素エノラートは、反応性が高いために、ホウ素エノラート調製の原料となるアルキンとカップリング反応の求電子剤となるアルキンは同一のものである必要があった。そこで、ホウ素エノラート調製の原料とは異なるアルキンと異なるアルキンを求電子剤に用いる反応の確立を目指し検討した。その結果、イナミドから準安定なビス（ペンタフルオロフェニル）ボロンエノラートを調製できることを見出し、このホウ素エノラートを利用すると目的の異なるアルキンを用いるカップリング反応が進行することを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
強ルイス酸性を持つビス（ペンタフルオロフェニル）ボロンエノラートをフェニルアセチレンのみならず、エンインやイナミドからも調製できることを見出した。また、研究開始時には、ホウ素エノラートを調製する原料と同一のフェニルアセチレンとのカップリング反応であったが、異なるアルキンを使ったカップリング反応へと展開することに成功するなど、おおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ここまでの研究において、イナミドから準安定なビス（ペンタフルオロフェニル）ボロンエノラートが調製可能であり、このホウ素エノラートとフェニルアセチレンとのカップリング反応が進行することを見出している。そこで、この準安定なホウ素エノラートと種々のアルキンとのカップリング反応を検討し、基質一般性などを明らかにしていく予定である。加えて、ホウ素のルイス酸性の影響を含め反応機構の詳細な解析を行う。またアルキン以外の求電子剤とのカップリング反応も広く検討し、強ルイス酸性ホウ素エノラートの特性を明らかにする予定である。これらの反応の生成物は、ペンタフルオロフェニル基を含むためフッ素含有芳香族化合物のピルディングブロックとしての有用性を示すため、生成物の誘導体化に関しても検討する予定である。
また、現在のところ、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボランを使ってアルキンからペンタフルオロフェニル基が置換したホウ素エノラートを発生させ、反応を検討しているが、上記の検討が終わったのちに、ペンタフルオロ基が置換していない強ルイス酸性ホウ素エノラートの調製法も確立する予定である。
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