N-担持型疎水性タグの開発とポリセリン含有抗真菌性環状デプシペプチドの全合成研究

• Project/Area Number: 23K06053
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 野口 吉彦 北里大学, 感染制御科学府, 特任助教 (00758170)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 抗真菌活性 / 環状デプシペプチド / ポリセリン / N-置換疎水性タグ / 疎水性タグ / 抗真菌 / N末伸長 / ポリセリン構造

Outline of Research at the Start

本申請研究は抗真菌活性を示す新規28員環グリコデプシペプチド天然物の合成研究を行うことで新規シード化合物を提案し、『抗真菌薬の創製』の実現を目指す。薬剤耐性株の出現、免疫の低下した高齢者の増加により真菌症の感染増加が問題となっており、新たな抗真菌薬の開発が急務である。北里大学大村智記念研究所で見出された新規環状デプシペプチドFKJ-0225類は既存薬剤とは大きく異なる化学構造から新たな薬剤標的による抗真菌活性発現の作用機序が期待される。応募者はアミノ基選択的修飾可能な疎水性タグの開発とこれまで避けられていたN末端からのペプチド伸長を実現することで中分子ペプチド創薬への新たな合成法の提案を行う。

Outline of Annual Research Achievements

大村智記念研究所における抗真菌活性物質探索スクリーニングの結果、糸状菌よりポリセリン含有28員環環状デプシペプチドFKJ-0225Aおよび天然類縁体が見出された。本化合物は既知化合物であったが、薬剤抵抗性を示すCandida aurisにも強力な抗真菌活性を示したことから、抗真菌薬のシード化合物と期待された。加えて、これまで単離された天然ペプチド化合物には見られないポリセリン構造ならびに全合成の達成や絶対立体配置の決定はこれまでに報告がなかったことから合成研究に着手した。
本研究では、当研究室のペプチド合成において積極的に用いている疎水性タグをアミノ基に用いることとした。一般的にペプチド合成ではカルボン酸側に疎水性タグを導入し、合成を進める。本研究では疎水性タグの有用性拡張に向け、アミノ基に担時できるカーバメート型疎水性タグを発案した。実際にペンタフルオロフェノールを脱離基としたカーボネート型タグが適切な反応性、及び安定性を有することを明らかにし「N-担持型可溶性疎水性タグTCbz-OArF」の開発に至った。さらに基質一般性や固相-疎水性タグのハイブリッド合成法の確立し、論文として報告した。
当初の目的であるFKJ-0225Aの合成は先に開発したTCbzを利用した収束的合成戦略を立案した。まず未決定であったβ-ヒドロキシ脂肪酸は天然由来FKJ-0225の分解実験とキラルプール法を用いた合成により立体決定を行い、3S,4Rと決定した。続いて、3つのL-セリンと1つのD-セリンが連続した構造の配列決定は、4種を合成し、最終化合物の機器データを比較することで天然由来FKJ-0225の絶対立体配置を決定することとしている。現在、4種のテトラセリンの合成を達成し、全合成に向けたフラグメントカップリングおよびマクロ環化の検討を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Antifungal profile against Candida auris clinical isolates of tyroscherin and its new analog produced by the deep-sea-derived fungal strain Scedosporium apiospermum FKJ-0499 (2024)
  • Author(s): Azami Haruki、Watanabe Yoshihiro、Sakai Kazunari、Nakahara Hiroki、Kojima Hiroki、Tokiwa Toshiyuki、Nonaka Kenichi、Noguchi Yoshihiko、Nagano Yuriko、Hirose Tomoyasu、Sunazuka Toshiaki、Matsui Hidehito、Arima Naoaki、Abe Kazutoyo、Hanaki Hideaki、Iwatsuki Masato
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics Volume: 77 Issue: 3 Pages: 156-162
  • DOI: 10.1038/s41429-023-00696-x
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Virgaricins C and D, new pramanicin analogs produced by Apiospora sp. FKI-8058 (2024)
  • Author(s): Kimura So-ichiro、Watanabe Yoshihiro、Mikasa Yudai、Miyano Rei、Tokiwa Toshiyuki、Nonaka Kenichi、Nakashima Takuji、Noguchi Yoshihiko、Hirose Tomoyasu、Sunazuka Toshiaki、Hokari Rei、Ishiyama Aki、Iwatsuki Masato
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics Volume: 77 Issue: 4 Pages: 206-213
  • DOI: 10.1038/s41429-023-00699-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure-Based Development of Isoform-Selective Inhibitors of Casein Kinase 1ε vs Casein Kinase 1δ (2023)
  • Author(s): Choi Jun Yong、Noguchi Yoshihiko、Alburger James M.、Bayle Simon、Chung Eugene、Grant Wayne、Chaikuad Apirat、Knapp Stefan、Duckett Derek R.、Roush William R.
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 66 Issue: 11 Pages: 7162-7178
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01180
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development of a nitrogen-bound hydrophobic auxiliary: application to solid/hydrophobic-tag relay synthesis of calpinactam (2023)
  • Author(s): Nakahara Hiroki、Sennari Goh、Noguchi Yoshihiko、Hirose Tomoyasu、Sunazuka Toshiaki
  • Journal Title: Chemical Science Volume: 14 Issue: 25 Pages: 6882-6889
  • DOI: 10.1039/d3sc01432k
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hakuhybotrol, a polyketide produced by <i>Hypomyces pseudocorticiicola</i>, characterized with the assistance of 3D ED/MicroED (2023)
  • Author(s): Watanabe Yoshihiro、Takahashi Shuhei、Ito Sho、Tokiwa Toshiyuki、Noguchi Yoshihiko、Azami Haruki、Kojima Hiroki、Higo Mayuka、Ban Sayaka、Nagai Kenichiro、Hirose Tomoyasu、Sunazuka Toshiaki、Yaguchi Takashi、Nonaka Kenichi、Iwatsuki Masato
  • Journal Title: Organic &amp; Biomolecular Chemistry Volume: 21 Issue: 11 Pages: 2320-2330
  • DOI: 10.1039/d2ob02286a
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 新規PPI阻害剤創製を指向した中分子天然物ジチロマイシンの全合成研究-1 (2023)
  • Author(s): 鈴木 大貴、金井田 將裕、野口 吉彦、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 新規PPI阻害剤創製を指向した中分子天然物ジチロマイシンの全合成研究-2 (2023)
  • Author(s): 金井田 將裕、鈴木 大貴、野口 吉彦、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] ポットエコノミーを指向した生物活性環状デプシペプチドの疎水性タグ合成 (2023)
  • Author(s): 野口 吉彦、関川 章悟、野垣 祐貴、佐竹 雄大、村島 徳史、桐沢 貴志、Schiffer Guido、Koebberling Johannes、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] ペプチド伸長戦略を拡張するN-担時型疎水性Tag"TCbz"の開発 (2023)
  • Author(s): 中原 大生、野口 吉彦、千成 恒、関 怜子、長井 賢一郎、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
  • Organizer: 日本薬学会第143年会