| Project/Area Number |
23K06056
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
青木 伸 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (00222472)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
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| Keywords | プログラム細胞死 / トリプチセンーペプチドハイブリッド / paraptosis / カルシウム / パラトーシス / がん細胞 / ミトコンドリア |
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| Outline of Research at the Start |
プログラムされた細胞死（PCD）は、固体の生命維持のために遺伝子によって制御された細胞死であり、発生時の形態形成や恒常性維持、がん等と密接に関わっている。申請者らは、トリプチセンーペプチドハイブリッド（TPH-AC）がPCDの一つであるparaptosisを誘導することを見出し、さらに、それが従来のparaptosisと異なるメカニズムで誘導されることから、 paraptosis IIに分類した。本研究ではparaptosis IIのメカニズムを解明し、新規抗がん剤の開発を行うことを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、シクロメタレート型イリジウム錯体やトリプチセン骨格にカチオン性（塩基性）ぺプチドを導入したハイブリッド化合物(iridium complex-peptide hybrid as amphiphilic conjugate (IPH-ACs)およびtriptycene-peptide hybrid as amphiphilic conjugate, TPH-AC)が、がん細胞（ヒトT細胞性白血病Jurkat細胞）のparaptosisを誘導することを見出した。また、IPH-ACsの発光機能を利用することにより、IPH-ACsがミトコンドリアへ集積することでparaptosisを誘導することが示唆されていた。そこで本研究では、IPH-ACおよびTPH-ACにミトコンドリア移行性を高めるcyclohexylalanine (Cha)を導入したIPH-ACsとTPH-ACを合成し、それらのparaptosis誘導活性を評価した。また、paraptosis阻害剤の共存下における細胞死誘導の実験と、ミトコンドリアと細胞質のCa2+プローブを用いる染色実験を行った結果、IPH-ACとTPH-ACが小胞体からミトコンドリアへのCa2+輸送を促進し、そのあと小胞体とミトコンドリアの膜融合を誘起するメカニズムを明らかにした。またTPH-ACがJurkat細胞だけでなくHeLa S3やA549細胞のparaptosisも誘導し、どの細胞でもほぼ同様の経路でparaptosisが進行することを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記のように、トリプチセンーぺプチドハイブリッド（TPH-AC)が、Jurkat細胞だけでなく、他のがん細胞のparaptosisを誘導することを確認した。また、これらの化合物によるparaptosisが、従来報告されていたparaptosisと異なるメカニズムで進行することを、分子生物学的に検証することができた。ほぼ当初の計画通りに進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の目的は、より強いparaptosis誘導活性を有するTPH-ACの発見と、TPH-ACがparaptosisを開始する分子メカニズムを明らかにすることである。
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