| Project/Area Number |
23K06098
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
砂川 陽一 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (30466297)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森本 達也 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (50390779)
浜辺 俊秀 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (90963314)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | p300 / 心筋肥大 / アセチル化 / cardiac hypertrophy / fibrosis / heart failure / p300 binding proteins |
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| Outline of Research at the Start |
心不全の発症において心筋肥大と心線維化が共通する危険因子である。本研究では、核内転写コアクチベーターp300と申請者が見出した新たなp300複合体構成因子p300BP1を中心に、心筋肥大・心線維化の両方を制御する核内情報伝達経路を明らかにする。本研究を遂行することで、p300/p300BP1複合体を切り口に複雑な心筋・線維芽細胞の核内情報伝達経路の一端の解明、核内を標的とした心不全の新たな治療・予防法に開発に繋がることが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
超高齢化社会が進む我が国において、慢性心不全の患者数の益々の増加が心不全パンデミックとして懸念されている。心不全の発症において心筋肥大と心線維化が共通する危険因子である。申請者らは内因性ヒストンアセチル化酵素(HAT)活性を有する核内転写制御因子p300がGATA転写因子群との協調的に作用(p300/GATA4複合体)、GATA4やヒストンのアセチル化、GATA4の多量体化を介して心筋細胞肥大や心不全を発症することを報告してきた(Mol Cell Biol 2003, Circulation 2006, J Biol Chem 2008, 2010, Int J Mol Sci 2021, Int J Biol Sci 2022)。また、p300は線維化反応を司る転写因子SMADをアセチル化・活性化することが知られている(Oncogenesis 2007)。以上から、核内p300活性を調節することが、心筋細胞肥大・心線維化の双方を制御する新たな心不全治療・予防法となる可能性が示唆される。しかし、心不全発症時にp300が何によって活性化されるのか、その制御機構は明らかではない。心筋・心線維芽細胞の核内共通経路の活性化制御機構を明らかにすることは、新たな心不全の治療・予防法の確立に向けた極めて重要な知見となる。
本研究では、核内転写コアクチベーターp300と申請者が見出した新たなp300複合体構成因子であるメチル化酵素であるp300 binding protein 1 (p300BP1)を中心に、心不全発症に関与するp300の活性化制御機構の解明、心不全発症・進展時におけるp300/p300BP1複合体の寄与を明らかにする。本研究を遂行することで、p300/p300BP1複合体を切り口に複雑な心筋・線維芽細胞の核内情報伝達経路の一端の解明に繋がる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
p300の活性化は心筋肥大・線維化の発症・進展に重要なプロセスである。申請者はp300の制御候補因子としてp300 binding protein 1 (p300BP1)を既に同定した。今回、病的心筋肥大に対するp300BP1の作用を検討するため、心筋特異的p300BP1ノックアウトマウスを作成した。このKOマウス及びコントロールマウスに対し大動脈狭窄(TAC)手術を施し、6週間飼育した。心臓超音波検査の結果、TACにより増悪した左室後壁厚の肥厚、左室収縮力の低下をp300-BP1KOマウスは有意に改善させた。また、TACにより増加した心臓体重比、心筋細胞面積、血管周囲・間質の線維化、心筋肥大マーカー・線維化まかー遺伝子のmRNA量はいずでもKOマウスで減少していた。以上のことから、p300BP1は圧負荷に伴う心筋肥大や心不全の進展に対し必須で圧ことが示唆された。
p300の部位欠損変異体を用いた結合アッセイの結果、p300BP1はp300のHAT活性二の制御に重要な役割を果たすBromo-RINGドメインと相互作用していることが判明した。また、レポータージーンアッセイにより、p300BP1はp300を介した転写活性化能をさらに増強させる効果があることが示された。
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| Strategy for Future Research Activity |
次に活性化線維芽細胞特異的p300BP1KOマウスを作成し、圧負荷に伴う線維芽細胞活性化に対するp300BP1の効果を明らかにする。
p300BP1はメチル化酵素であるので、p300のメチル化修飾の有無、その部位の同定を試みる。
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