| Project/Area Number |
23K06113
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
深見 達基 金沢大学, 薬学系, 准教授 (00532300)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | AADAC / 加水分解酵素 / フェロトーシス / 肝障害 / 鉄 / 薬物代謝酵素 / 薬物毒性 / 脂質代謝 / 鉄代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
アリルアセタミドデアセチラーゼ (AADAC)は医薬品分解酵素として認知されているが、近年、脂質代謝や肝障害緩和、トゥーレット症候群という脳疾患の発症リスクと関連することも報告されており、医薬品代謝機能以外の作用も有することが示唆されている。しかし、どのようにしてAADACはその生理学的機能を発揮するか明らかにされていない。これまでの検討により、鉄イオンがAADACの生理学的機能を発揮するための鍵となっているのではないかと考えられたため、本研究では、AADACが鉄濃度を制御するメカニズムを明らかにし、疾病治療につながる情報基盤を構築する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アリルアセタミドデアセチラーゼ (AADAC)は医薬品加水分解酵素として機能的役割が明らかにされてきたが、近年申請者はAADACが鉄制御に関わるセルロプラスミンと相互作用していることを見出した。AADACが高く発現している肝臓中の鉄濃度が上昇すると酸化ストレスによる細胞死、フェロトーシスが引き起こされやすくなる。そこで、野生型マウスおよびAadacノックアウトマウスにフェロトーシスにより肝障害を引き起こすことが知られている四塩化炭素およびアセトアミノフェンを投与したところ、Aadacノックアウトマウスにおいて野生型マウスよりも血漿中肝障害パラメータであるALTもしくはAST値が高く認められた。鉄キレート剤であるデフェロキサミンを処置前投与したところ、四塩化炭素およびアセトアミノフェン投与によって認められていた血漿ALTもしくはAST値は低下し、野生型とAadacノックアウトマウスで同程度の値で認められた。また、肝臓中の鉄濃度もAadacノックアウトマウスの方が野生型マウスよりも有意に高い値で認められた。以上より、Aadacは鉄濃度を制御することで薬物誘導性肝障害の感受性を減弱する役割を有することが示された。
化学構造学的に、キノンやキノンイミン体を反応性代謝物として生成する薬物はフェロトーシスによる肝障害を引き起こす可能性が考えられる。そこで反応性代謝物としてキノンイミン体の生成が示唆されている抗マラリア薬アモジアキンをマウスに投与したところ、野生型マウスにて肝障害を示さないnonresponder、低い血漿中ALT値を示すlow responder (LR)、高いALT値を示すhigh responder (HR) に分けられ、HRでは他群よりも高い肝臓中鉄濃度や過酸化脂質レベルが認められた。またAadacノックアウトマウスでは野生型よりもHRの割合が高く認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、Aadacの有無による薬物誘導性肝障害に対する影響を鉄をキーファクターとして明らかにすることができた。鉄に関連した今後の研究展開に結びつけるものであり、概ね順調と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
AADACは細胞内脂質蓄積の抑制をも制御することが報告されており、申請者の研究においてもAADACを細胞に過剰発現させることで脂肪蓄積が抑制されることを証明している (Biochem Pharmacol 199: 115010, 2022)。しかし、そのメカニズムは未だ明らかにされていない。現在までの研究結果を受けて、AADACが細胞内鉄濃度を制御することが脂肪蓄積に関与しているのではないかと考えられた。
そこで、野生型およびAadacノックアウトマウスに高脂肪食を与えて肝臓内脂肪蓄積程度を比較評価する。また、小胞体ストレスと脂肪肝との関連性も報告されているので、両マウス群に小胞体ストレスを引き起こすツニカマイシンを処置することでも肝臓内脂肪蓄積程度を比較評価する。鉄キレート剤のデフェロキサミンやAADACを誘導する化合物が脂肪肝を抑制するかも合わせて評価する。
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