| Project/Area Number |
23K06117
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
武田 弘資 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (10313230)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | ミトコンドリア / ストレス応答 / タンパク質リン酸化 / プロテインホスファターゼ / シグナル伝達 |
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| Outline of Research at the Start |
我々は、ミトコンドリアの傷害や機能低下を感知する分子としてミトコンドリア局在プロテインホスファターゼPGAM5に着目して研究を進めている。これまでは、PGAM5がミトコンドリア外へと積極的にシグナルを発信する機構を探ってきたが、本研究ではPGAM5のミトコンドリア局在分子としての存在意義にあらためて着目し、PGAM5のミトコンドリアの機能制御における役割を探る。それにより、ミトコンドリアの機能制御を介した細胞の新たなストレス応答機構の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
エネルギー産生における重要性もさることながら、細胞内代謝の中枢としてのミトコンドリアの重要性があらためて注目されており、その機能の低下ないし不全がさまざまな疾患の発症あるいは増悪因子となると考えられている。よって、ミトコンドリアの傷害や機能低下の程度を的確に感知し、その情報を細胞全体へと正確に伝えることで適切な応答を誘導する機構が細胞の恒常性維持においてきわめて重要である。我々は、その機構を担う分子としてミトコンドリア局在プロテインホスファターゼPGAM5に着目して研究を進めている。PGAM5の分子機能を解析する上でのこれまで課題は、PGAM5のホスファターゼ活性を阻害する特異的な化合物が見出されていないことであった。そのため、他の研究グループからの報告も含め、PGAM5ノックアウトマウスの様々な表現型が報告されているが、その表現型に関わるPGAM5の機能が、自身のホスファターゼ活性に依存したものであるかを明らかにすることが非常に困難になっていた。そこで、独自に構築したin vitroにおけるPGAM5のホスファターゼ活性測定系を用い、長崎大学海洋微生物抽出物ライブラリーのスクリーニングを行った結果、複数のヒット抽出物が得られた。その一つを大量調製し、PGAM5に対する阻害活性を指標に活性成分の絞り込みを行い、最終精製画分の詳細な解析を行った結果、新規の化合物Xが見出された。一方、本研究では定常状態や弱いストレス時におけるPGAM5の役割に着目しており、その役割を明らかにするためには、わずかなミトコンドリア動態の差異も正確に捉えることが必要である。そのためのツールとして、ディープラーニングを用いた独自のオルガネラ解析ツールを新たに開発した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、PGAM5の定常状態、代謝ストレス、炎症誘導ストレスにおける役割、とくに比較的弱いストレスにおける役割を明らかにすることを目指している。その際には、分子、オルガネラ、細胞、それぞれのレベルでの微細な変動を捉える必要があり、そのためのツールを自ら開発することが重要であった。その点で、PGAM5に対する特異的阻害剤となりうる化合物を見出したこと、および独自のオルガネラ解析ツールを開発したことは大きな成果であると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
PGAM5阻害剤の探索、同定、オルガネラ解析ツールの開発を行ったため、PGAM5の分子機能解析についてはやや遅れているが、内容としては当初の予定通り研究を進める。PGAM5阻害剤については、周辺化合物の合成も進めており、より特異性と活性の高い化合物の取得も目指している。
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