Regulatory mechanism of neuronal presynaptic elimination by adaptor molecules and cytoskeletons

Research Project

Project/Area Number	23K06128
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	多留偉功北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (30533731)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	シナプス / 細胞骨格 / 線虫 / アダプター分子 / アクチン線維
Outline of Research at the Start	脳神経系では神経細胞間のシナプス結合が形成・維持、時に除去され、情報処理機能を担う。本研究課題は、神経プレシナプス（シナプス前部）構造の除去過程について、モデル動物の線虫シー・エレガンスにおいて見出した二つのアダプター分子とアクチン細胞骨格が関わる新たな制御の分子機構を明らかにする。シナプス形成・維持・除去の異常は種々の精神疾患・神経疾患に密接に関与しており、本研究は発症機序理解の基盤として治療法開発への貢献が期待できる。
Outline of Annual Research Achievements	脳神経系の情報処理機能は、神経細胞間のシナプスと呼ばれる接着構造が適切に形成・維持され、また時に除去されることで実現されている。神経伝達物質の放出を担うプレシナプス（シナプス前部）構造の除去が発生過程あるいは加齢に伴ってどのように制御されているかについては不明な点が多く、その分子機構の理解は神経科学の重要な課題である。代表者らはモデル動物である線虫C. elegansにおいて、微小管の不安定化に起因したプレシナプス異常に関与する二つのアダプター分子を同定した。本研究は神経プレシナプス除去において、これらMAGUKファミリー分子およびLIMドメイン分子がはたす役割とその作用分子機構を明らかにすることを目的とする。さまざまなシナプス異常変異体との遺伝学的相互作用を検討した結果、これらのアダプター分子は微小管不安定化に伴うプレシナプスの除去に対して選択的に関わることが示唆された。アダプター分子の結合分子から予想されるアクチン線維制御との関わりについて遺伝学的に検討し、アダプター分子の作用が当初想定されたアクチン制御とは一部異なる経路による可能性を明らかにした。さらに遺伝子導入による解析から、MAGUKファミリー分子は主に下皮で発現するものの、神経細胞における機能がプレシナプス除去に関わる可能性が示された。シナプス形成・維持・除去の異常は種々の精神疾患・神経疾患に密接に関与しており、本研究はそれらの発症機序を分子レベルで理解する基盤として、治療法開発への貢献が期待される。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 微小管不安定化にともなうプレシナプス異常に対するアダプター分子の作用について、遺伝学的相互作用解析と発現解析の結果から作用機序の大枠が捉えられつつある。
Strategy for Future Research Activity	今年度の遺伝学的解析の結果をふまえてより詳細な検証を行うとともに、分子作用機序に関してタンパク質レベルで検討していく方策である。