| Project/Area Number |
23K06162
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
早田 敦子 大阪大学, 大学院歯学研究科, 准教授 (70390812)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 均 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (30240849)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | PACAP / ストレス / うつ病 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では期間内に、全脳イメージング、精神行動薬理学的解析や、神経活動操作、網羅的遺伝子発現解析などの研究手法を用いることで、ストレス負荷によりうつ状態を呈したマウスの脳において、PACAP-PAC1シグナルの遮断が、脳のどの領域、どの細胞種、どの神経投射経路に関わることで、うつ状態からの改善効果を示すのかを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、モデルマウスを用いて、PAC1低分子遮断薬が単回投与により、即効性で持続的な抗うつ・抗不安作用や記憶障害の改善を示すことを見出してきた。本研究では、このPAC1低分社遮断薬が、うつ状態の脳の、領域・回路・細胞シグナル系の各階層において、どのような変化をもたらし改善作用を発揮するのか、薬理学的特定を明らかにすることで、治療効果の機序解明を目指す。令和6年度は、以下の結果を得た。
社会的敗北ストレスを負荷により感受性（SUS）になったマウスを用いて、昨年度同定した脳領域におけるPAC１低分子遮断薬の影響を電気生理学的・神経形態学的手法により検討した。その結果、SUSマウスでは、第5層の錐体神経細胞においてE/Iバランスが抑制性に傾いており神経活動の破綻が生じているが、PAC１低分子遮断薬を投与し、うつ様行動の改善が認められたSUSマウスでは、E/Iバランスがコントロールマウスと同レベルまで改善していることが明らかになった（未発表データ）。また、PAC１低分子遮断薬の投与後１日目および５６日目において、SUSマウスの同脳領域の第5層の錐体神経細胞の基底樹状突起のスパイン数を計測した結果、投与１日目において、SUSマウスではスパイン数の減少が認められ、PAC１低分子遮断薬投与SUSマウスでは、コントロールマウスと同レベルまでスパイン数が改善していた。この改善は、持続した抗うつ作用とともに、投与５６日目においても認められた（未発表データ）。
これらの知見は、PAC１シグナル遮断が、慢性ストレスによるシナプス伝達異常の是正を介して、抑うつ症状などの負の情動行動を改善することを示唆する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度実施した研究により、昨年度同定した脳領域において、PAC１シグナルの遮断が、うつ状態の抑制性神経活動の過活性化を抑制する可能性を示した。このことより、PAC１低分子遮断薬の作用機序の一端を明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回明らかになったことを中心に、興奮性神経細胞と抑制性神経細胞に分けて解析を進めていく。具体的には、同定した脳領域において神経活動操作などの手法を用いることで、PACAP-PAC1シグナルとうつ状態との関連を明らかにしていく。
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