リンパ浮腫と肥満とコレステロール動態の関連性の実態解明とその予防策の構築

Research Project

Project/Area Number	23K06207
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	佐藤夕紀北海道大学, 薬学研究院, 講師 (00564981)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	レプチン / リンパ管内皮細胞 / 透過 / コレステロール / リンパ管内皮 / NPC1L1 / リンパ
Outline of Research at the Start	本申請研究ではリンパ浮腫と肥満との関係性について、動態学的な観点を元に、培養細胞（内皮細胞）などや実験動物を用いて、そのメカニズムの一端を明らかにする。これらの知見により、浮腫の可能な限りの予防法あるいは症状の軽減のための情報を発信することで、患者のQOL(quality of life)向上と、がんの再発防止のための科学的根拠に基づく予防医療へ貢献することを目指す。
Outline of Annual Research Achievements	レプチンは脂肪細胞から分泌される食欲抑制ホルモンであり、肥満症では血中濃度が高値であることが知られている。レプチンはアディポカインの一つで、脂肪組織に蓄積されたエネルギー量を反映しており、神経内分泌機能や生殖、造血、血管新生などエネルギーを必要とする生理的プロセスの制御に重要な役割を果たしていることが報告されている[3]。そして、高濃度のレプチンは、ヒトリンパ管内皮細胞の管腔形成能の低下や増殖能の低下を引き起こすことと、IL-6によりその増殖抑制が救済されることが報告されており[4]、このことがリンパ浮腫の発症と関連している可能性がある。水とタンパク質の組織間隙への貯留が特徴であるリンパ浮腫において、そのリスク因子の一つが肥満であることから、肥満患者で高値となるアディポカイン・レプチンに着目し、そのリンパ管の物質輸送に与える影響についてin vitroの面から検討した。 transwell透過性アッセイでは、高濃度のレプチンがHDLECの透過性を低下させる傾向にあり、レプチンが高値になると、アルブミン等の物質がリンパ管内に回収されにくくなる可能性がある。このことはHDLECの生存率や細胞形態を変化させない形で起こることが示唆された。そこで、リンパ管内皮を通る物質輸送のうち、傍細胞経路に寄与する細胞接合タンパク質の発現変動と、経細胞経路の初めの過程である細胞内への取り込みについてそれぞれレプチンによる影響を検討を行ったところ、細胞接合タンパク質の発現において低下する傾向が見られた。そのため、レプチンは傍細胞経路に影響を与えている可能性がある。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 種々の詳細な予備検討は必要であるものの、概ね予想した結果を得ることができたと考えている。
Strategy for Future Research Activity	経細胞経路に関しては取り込み量しか実験していないため、HDLECに蓄積された物質の放出について測定するなど、具体的なメカニズムを明らかにするにはさらなる検討が必要である。in vitroでの検討であり、レプチンが生体内のリンパ管に実際に及ぼす影響などについて検討予定である。