Exploration for determinant of PK for monoclonal antibodies targeting antigen/receptor expressed on tumor cells

Research Project

Project/Area Number	23K06216
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research Institution	Showa University
Principal Investigator	今村知世昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 准教授 (00570954)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	平田賢郎慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40570932)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000) Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000) Fiscal Year 2023: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Keywords	抗体製剤 / 薬物動態規定因子 / 標的抗原/受容体量 / 循環腫瘍DNA (ctDNA) / ラムシルマブ / PK規定因子 / 腫瘍量 / 循環腫瘍DNA(ctDNA)
Outline of Research at the Start	近年、様々な抗体製剤ががんの標準治療として用いられている。一般に薬物の血中濃度は効果および副作用と相関を有しており、ヒト型抗VEGFR-2モノクローナル抗体ラムシルマブでは、胃がん、大腸がん、肺がんにおいて、血中濃度と治療効果の間に相関性のあることが報告されている。腫瘍に発現する抗原/受容体を標的とする抗体製剤の消失は腫瘍量に依存すると考えられているが、その薬物動態(PK)と相関を有する腫瘍量の適切な評価指標は未だ明らかとされていない。そこで本研究ではPKの規定因子に基づく個別化投与の確立を目指して、腫瘍量の評価指標として血液中の循環腫瘍DNA(ctDNA)の濃度に着目して探索的な検討を行う。
Outline of Annual Research Achievements	ラムシルマブ投与時の１コース目の血中トラフ濃度をUPLC-MS/MS法で測定した20例の胃がん患者を対象に検討を行った。まずラムシルマブのPK規定因子である腫瘍量の評価指標候補として、血液中の循環腫瘍DNA (circulating tumor DNA: ctDNA)濃度をDroplet Digital PCR(ddPCR)法で測定するための準備を進めた。すなわちddPCRでは腫瘍組織変異に特異的なTaqManプローブを用いて対象変異を検出することから、腫瘍組織が保管されている14例の組織について次世代シーケンシング(NGS)解析を行なった。また腫瘍量の別の評価指標候補として、ラムシルマブ治療開始時に採取した血漿中の可溶性VEGFR-2濃度をELISA法により測定した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 倫理委員会の承認が10月上旬であったため、NGS解析の時期が予定よりやや遅れてしまった。
Strategy for Future Research Activity	NGS結果をもとにアノテーションを行って個々の患者のddPCR対象変異を特定し、TaqManプローブを決定してddPCR法により血中ctDNA濃度の測定を行う。なお測定条件設定に時間を要するが着手後３ヶ月以内で測定を完了する見込みである。 Target-mediated elimination 経路におけるPK規定因子である腫瘍量の評価指標候補としての血中ctDNA濃度、血漿中の可溶性VEGFR-2濃度、CT画像に基づく腫瘍サイズ、FcRn-protected elimination経路のPK規定因子候補である腫瘍組織中FcRn発現量、PBMC中FcRn濃度、血漿中IgG濃度、アルブミン濃度、その他の一般的な因子である患者背景（体重、性別、年齢）について、ラムシルマブ血中濃度との相関性の有無等について検討を行なうとともに、１コース目の血中トラフ濃度の影響因子を探索する。