| Project/Area Number |
23K06232
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
石田 奈津子 金沢大学, 薬学系, 助教 (70794220)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 博幸 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30542253)
荒川 大 金沢大学, 薬学系, 准教授 (40709028)
嶋田 努 金沢大学, 薬学系, 教授 (90409384)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 経皮製剤 / 唾液 / コリン作動薬 / 抗コリン薬 / 安全性 / ピロカルピン / スコポラミン / 副作用 / 流涎 / よだれ / 口腔乾燥症 |
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| Outline of Research at the Start |
唾液は口腔衛生に非常に重要な役割を果たしており，唾液分泌量の減少や過多により生じる口腔乾燥症や流涎症は生活の質の低下につながるため，唾液分泌量を制御する治療が行われる。唾液分泌量の制御には主としてコリン作動性神経に作用する薬剤が使用されるが，吐き気や下痢や便秘，動悸などの全身性副作用のために治療を継続できないことが少なくない。
本研究では，唾液腺上部皮膚に塗布した薬剤が経皮的に唾液腺に局所作用を示すことに着目し，この新たな作用発現経路を持つ製剤である「経皮的唾液腺局所作用型外用剤」による唾液分泌への影響を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、これまでの研究において、ラットを用いた実験により院内製剤のスコポラミン軟膏を唾液腺近傍皮膚に塗布することで、効果的に唾液分泌を抑制することを明らかにした。この結果、唾液腺上皮膚への経皮投与により、血液を介さずに薬剤が唾液腺に直接作用し、全身性副作用の発現が抑制される可能性が示唆された。特に、神経筋疾患や脳卒中後遺症などの患者において、全身性副作用を抑制しつつ唾液分泌を調整することは、治療の安全性向上に寄与する重要な知見であり、臨床応用の可能性を示唆している。また、ピロカルピンについても、ラットの唾液腺上皮膚に塗布することで唾液分泌を促進する作用を確認し、経口投与に比べて発汗や排便などの全身性副作用が軽減される可能性があることが明らかとなった（2023年度）。
2024年度には、スコポラミン軟膏の臨床使用において、過剰効果として口渇の発現が報告されている一方で、単一濃度での使用にとどまっている現状を踏まえ、薬剤の濃度がその有効性および安全性に与える影響を、ピロカルピンで唾液分泌を促進させたヘアレスラットを用いて詳細に検討した。スコポラミン軟膏の経皮投与により、唾液分泌が有意に抑制され、その唾液変化量は0.2～1%の範囲で軟膏中薬物濃度と相関することが明らかとなった。また、スコポラミン投与後の乾燥便重量は、無処置ラットおよび1%軟膏塗布と比較して、経口投与および5%軟膏塗布で有意に低値を示した。涙液量についても同様の傾向が示された。これらの結果は、唾液腺上皮膚へのスコポラミン軟膏の経皮投与が、薬物濃度に依存して唾液分泌を抑制することを示すとともに、経口投与に比べて全身性副作用の発現を抑制する可能性を示唆している。さらに、高濃度使用時には全身性副作用の発現が懸念されるが、適切な濃度管理によりこれを回避することが可能であることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、2023年度に実施したピロカルピン経皮投与に関する研究について学会発表を行い、論文も掲載された。これにより、ピロカルピンの唾液腺上皮膚への経皮投与が唾液分泌を促進し、かつ全身性副作用を軽減することに関する新たな知見を示すことができた。
さらに、2024年度にはスコポラミン軟膏の濃度に関する検討を実施し、その研究結果を論文化中である。基礎検討は順調に進展しており、スコポラミン経皮投与における有効性と安全性の詳細なデータを得ることができた。
一方、臨床研究については、準備を進めているが、現段階では基礎研究においてさらに明らかにすべき課題が残っているため、基礎研究をもう少し進めた後に臨床研究を実施する予定である。基礎研究の完了後、臨床研究へと進むことで、より確実なエビデンスをもとに治療法の開発を加速させることができると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
①これまでのスコポラミン経皮投与に関する検討は、ピロカルピンを用いて唾液分泌を促進させたラットモデルで実施してきたが、このモデルは臨床における流涎症を完全には反映していない可能性がある。そこで、流涎症が副作用として問題となっているクロザピンを用い、クロザピン誘発性流涎症モデルラットを作成する。このモデルにおいて、スコポラミン軟膏の有効性および安全性を検討し、さらに薬物濃度測定を通じて、唾液腺や脳への薬剤の移行性についても確認する予定である。これにより、より臨床に即した動物モデルを用いた研究が進展し、スコポラミン軟膏の実臨床での使用における有効性と安全性に関する新たな知見が得られることが期待される。
②これまでにスコポラミンおよびピロカルピンの経皮投与について有効性および安全性を検討してきたが、これらの薬剤が経皮投与に最も適した薬剤であるかは未だ明らかではない。そこで、今後は他のコリン作動薬や抗コリン薬についても唾液腺上皮膚への経皮投与を行い、それぞれの薬剤が経皮投与経路においてどの程度有効であるか、また副作用の発現リスクについても比較検討する。この研究により、臨床応用に向けて、より適切な薬剤の選定が進むことが期待される。
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