Effect of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors (HIF-PH)-induced HIF activation on kidney function and injury

Research Project

Project/Area Number	23K06269
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research Institution	Osaka Medical and Pharmaceutical University
Principal Investigator	永井純也大阪医科薬科大学, 薬学部, 教授 (20301301)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000) Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	低酸素誘導因子(HIF) / HIF-PH阻害薬 / 薬物トランスポーター / 腎障害 / 腎排泄 / 低酸素誘導因子 / 腎機能
Outline of Research at the Start	本研究では、腎性貧血の治療薬として臨床使用されているHIF-PH阻害薬が、腎臓における機能や腎疾患に対してどのような影響を及ぼすかについて基礎的知見を得ることを目的とする。解析対象とする腎機能としては、薬物等の腎排泄を担う薬物トランスポーター活性変動を中心とする。加えて、腎疾患については、申請者らが見い出してきた糸球体漏出に伴うアルブミン誘発HIF-1活性化を含むタンパク尿誘発性腎障害と細胞応答に対するHIF-PH阻害薬の影響を解析対象とする。
Outline of Annual Research Achievements	HIF-PH阻害薬は透析患者や保存期CKD患者における経口可能な腎性貧血治療薬であり、現在5種類のHIF-PH阻害薬が臨床使用されている。HIF-PH阻害薬の薬効発現は、転写因子である低酸素誘導因子HIFの活性化により、HIF標的遺伝子エリスロポエチン遺伝子の転写が促進され、それに引き続く血中エリスロポエチン濃度上昇が作用機序であるが、HIFは数多くの遺伝子発現調節に関与し、血管新生、細胞増殖、糖代謝等に関わる様々な機能タンパク質の発現・機能を制御している。申請者はこれまでに腎障害時におけるHIF活性化とその活性化に伴う腎機能に及ぼす影響について解析を進めてきたが、本研究では、臨床現場において治療薬として投与されるHIF-PH阻害薬によるHIF活性化に伴う腎生理学的ならびに病態生理学的影響について知見を得ることを目的とする。令和5年度は、培養細胞を用いたin vitro実験に加え、マウスを用いたin vivo実験を並行して進めている。In vivo実験では、アドリアマシン(ADR)誘発アルブミン尿発症マウスに対するHIF-PH阻害薬ロキサデュスタット(RXD)前投与の効果について検討した。観察期間をADR投与(10 mg/kg, i.v.)後21日間としてRXD前投与(10 mg/kg, i.p.)による影響を評価した。その結果、ADR単独投与群において認められる尿中アルブミン/クレアチニン比の上昇は、RXD前投与によって低下する傾向を示した。現在、RXD投与によるマウス腎トランスポーターの発現変動について解析を進めている。同時に、HIF-PH阻害薬による種々の効果を引き起こす分子機構をより詳細に解明するため、培養腎近位尿細管上皮細胞を用いた検討も進めている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 本研究で使用予定であった培養細胞の生育状態が不良である時期があり、その原因解明にやや時間を要した。その対応期間中はin vitro実験が中断したことから、研究の進捗に一部遅れが出たため、上記の自己評価とした。
Strategy for Future Research Activity	ヒト腎近位尿細管上皮細胞株HK-2とヒト肝細胞株HepG2を用い、各種HIF-PH阻害薬処理による薬物トランスポーター等の発現変動をmRNAレベルとタンパクレベルで調べる予定である。発現変動が認められた薬物トランスポーターを選び、その代表的な基質を用いた輸送実験を行うことで、トランスポーター機能の変動についても検討を行うことを考えている。こうした薬物トランスポーターの発現・機能変動が薬物動態や薬剤性組織障害にどのような影響を及ぼすかについて検討する研究へと発展させていきたいと考えている。