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Development of functional exosomes by a one-step pharmaceutical process and their application for the treatment of brain diseases

Research Project

Project/Area Number 23K06284
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionWakayama Medical University

Principal Investigator

福田 達也  和歌山県立医科大学, 薬学部, 講師 (90805160)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岩尾 康範  和歌山県立医科大学, 薬学部, 教授 (30433022)
池田 真由美  和歌山県立医科大学, 薬学部, 助教 (90965708)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Keywords細胞外小胞 / エクソソーム / マイクロフルイダイザー / 高圧乳化処理 / 血液脳関門 / 標的化DDS / 核酸医薬
Outline of Research at the Start

脳梗塞や脳腫瘍などの中枢疾患に対する高分子医薬開発においては、血液脳関門(BBB)の突破技術の開発が必須であり、その手段の一つとして細胞外小胞の一種であるエクソソーム(Exo)の応用が期待されている。本研究では、Exoに対して超高圧ホモジナイザーを適用し、一製剤工程で簡便かつ効率的に脳血管標的化リガンドおよび核酸医薬をExoへ搭載可能な技術を開発するとともに、構築した高機能化Exoによる患部選択的なBBB突破による核酸医薬送達と脳疾患治療を目的とする。本研究を通して、中枢疾患治療を目的としたExoの高分子医薬DDS応用に資する基盤技術を構築する。

Outline of Annual Research Achievements

中枢疾患に対する高分子医薬開発においては、血液脳関門(BBB)の突破技術の開発が必須であり、その手段の一つとして細胞外小胞エクソソーム(EV)の応用が期待されている。本研究では、EVに対してMicrofluidizerを用いた高圧乳化処理を適用し、一製剤工程で簡便かつ効率的に脳血管標的化リガンドおよび核酸医薬をEVへ搭載可能な技術を開発するとともに、構築したEV製剤による患部選択的なBBB突破による核酸医薬送達と脳疾患治療を目的とする。
2023年度は、高圧乳化処理を用いたEV製剤の大量生産に向け、過去の報告に基づき牛乳由来EVの回収と物性評価を行い、粒子径約120 nm、ζ電位-30 mVのEVを安定的に得ることに成功し、細胞培養上清より超遠心にて回収する場合と比較して大量にEVを回収できることを確認した。EVを高圧乳化処理を繰り返すことによって粒子径が100-110 nmへ減少した一方、多分散指数やζ電位には顕著な変化がなかった。また、EVを蛍光標識DSPE-PEG2000とともに高圧乳化処理することで、PEG脂質修飾量の最適化を行い、EV 1 ugに対して修飾量がプラトーに達する値を見出し、本数値をもとに脳標的化リガンドの修飾とその機能性評価を現在進めている。高圧乳化処理によるEVへの薬物封入について、これまでに水溶性抗がん剤であるドキソルビシンの封入が可能であることを報告してきたが(Pharmaceuticals, 2023)、これに加え、疎水性のパクリタキセル(PTX)も、EVと混合するのみではほとんど封入できなかった一方で、高圧乳化処理により有意に高い効率で封入できることを明らかとした。このことから、高圧乳化処理条件を最適化することで、様々な薬物をEVへ封入できることが示唆され、核酸医薬の封入検討に向けた検討において有用な知見を得ることができた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マイクロフルイダイザーを用いたEVへのPEG修飾脂質の修飾量の最適化および脳血管・脳腫瘍細胞標的化リガンドの修飾と機能性評価まで進められている。核酸医薬の封入検討は準備段階ではあるものの、EVと混合するのみでは効率的に封入することができなかった薬物を、高圧乳化処理を用いることで封入効率を向上できることを新たに見出すことができた。維持上により、マイクロフルイダイザーを用いたEV製剤開発に向けた有用な知見を見出すことができたと考えており、おおむね順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

脳標的化リガンド修飾EVの機能性評価を進めるとともに、核酸医薬封入に関する検討を行う。そして、目的の製剤が開発でき次第、in vitroおよびin vivo試験に進み、その有用性を評価する予定である。
また、マイクロフルイダイザーを用いたEV製剤の大量生産に向けた検討も併せて進めていく。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2024 2023 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 3 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Neutrophils bearing adhesive polymer micropatches as a drug-free cancer immunotherapy2024

    • Author(s)
      Kumbhojkar Ninad、Prakash Supriya、Fukuta Tatsuya、Adu-Berchie Kwasi、Kapate Neha、An Rocky、Darko Solomina、Chandran Suja Vineeth、Park Kyung Soo、Gottlieb Alexander P.、Bibbey Michael Griffith、Mukherji Malini、Wang Lily Li-Wen、Mooney David J.、Mitragotri Samir
    • Journal Title

      Nature Biomedical Engineering

      Volume: - Issue: 5 Pages: 579-592

    • DOI

      10.1038/s41551-024-01180-z

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Total Synthesis of Bipenicilisorin and Assignment of the Absolute Configuration2024

    • Author(s)
      Fukuda Ego、Fujiwara Ibuki、Maruno Shoki、Motomura Kaiki、Endo Seiya、Iwasaki Arihiro、Fukuta Tatsuya、Nakayama Atsushi、Shinada Tetsuro
    • Journal Title

      Journal of Natural Products

      Volume: - Issue: 5 Pages: 1394-1400

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.4c00114

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of Functional Chimeric Nanoparticles by Membrane Fusion of Small Extracellular Vesicles and Drug-Encapsulated Liposomes2023

    • Author(s)
      Fukuta Tatsuya、Nishikawa Akina、Hiramachi Ami、Yamashita Sachika、Kogure Kentaro
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 46 Issue: 8 Pages: 1098-1104

    • DOI

      10.1248/bpb.b23-00135

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2023-08-01
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Development of Edaravone Ionic Liquids and Their Application for the Treatment of Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury2023

    • Author(s)
      Fukuta Tatsuya、Ikeda-Imafuku Mayumi、Iwao Yasunori
    • Journal Title

      Molecular Pharmaceutics

      Volume: -- Issue: 6 Pages: 3115-3126

    • DOI

      10.1021/acs.molpharmaceut.3c00103

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 難治性疾患治療に向けたナノDDSおよび細胞医療の開発2024

    • Author(s)
      福田達也、池田真由美、Kumbhojkar Ninad、Mitragotri Samir
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 多様な製剤技術・DDSを用いた中枢疾患治療法の開発2024

    • Author(s)
      福田達也
    • Organizer
      日本薬剤学会第39年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 細胞外小胞エクソソームのDDS応用に向けた機能性付与技術の開発2023

    • Author(s)
      福田達也
    • Organizer
      一般社団法人製材機械技術学会第33回大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Remarks] 和歌山県立医科大学薬学部薬剤学研究室

    • URL

      https://www.wmu-yakuzai.com/

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] エダラボンイオン液体2023

    • Inventor(s)
      福田達也、池田真由美、岩尾康範
    • Industrial Property Rights Holder
      福田達也、池田真由美、岩尾康範
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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