TRPチャネル活性制御機構の破綻によるP-糖タンパク質活性亢進機序の解明

• Project/Area Number: 23K06295
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 岡田 亮 産業医科大学, 産業保健学部, 准教授 (70633105)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: TRPC6 / P-糖タンパク質 / 巣状分節性糸球体硬化症 / ステロイド抵抗性 / Ca2+依存的不活性化機構

Outline of Research at the Start

蛋白尿を主な症状とするネフローゼ症候群では、ステロイド抵抗性を示し、薬物治療が奏功せずに症状が進行するケースが知られている。ステロイド抵抗性獲得に至る詳細なメカニズムは不明である。
応募者らはネフローゼ症候群の原因遺伝子であるイオンチャネルTRPC6の機能解析を行い、チャネル活性を負に制御するCa2+依存的不活性化機構(CDI)の破綻が疾患発症に繋がることを新たに提唱した(Polat, et al. 2019, JASN)。本研究では、変異型TRPC6におけるCDI破綻が、細胞外へ薬剤等を排出するポンプとして働くP-糖タンパク質活性亢進を招き、ステロイド抵抗性の獲得に繋がるとの仮説を検証する。