| Project/Area Number |
23K06314
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48010:Anatomy-related
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
小林 裕人 山形大学, 医学部, 准教授 (40588125)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | 胃 / 壁細胞 / Aromatase / エストロゲン / TGFα / 絶食 / アロマターゼ |
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| Outline of Research at the Start |
胃酸分泌を担う壁細胞は女性ホルモンであるエストロゲンも産生していることが知られており、その役割は血中脂質の調整であることが示唆されている。一方、エストロゲンは胃癌関連因子の一つであることが報告されており、胃癌の進行や予後への影響が考察されている。このように胃におけるエストロゲン産生は幅広い波及効果が期待されるが、その実態、とりわけ発現調節機構については未だ明らかとなっていない。このことから、本研究は胃で合成分泌されるエストロゲンの医学的意義のさらなる解明のため、制御因子やシグナル経路を培養細胞株や実験動物を用いて探索することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
胃酸の分泌を担う壁細胞はエストロゲン合成酵素であるAromataseも有し、アンドロゲンを基質としてエストロゲンを産生している。エストロゲンは胃癌関連因子の一つであることに加え、胃から合成分泌されるエストロゲンは血中脂質の調節役であることも示唆されており、胃におけるエストロゲン産生は幅広い波及効果が期待されている。
本年度はラットを用いた実験系で絶食と機械的刺激が胃のAromatase発現に与える影響を検討した。3日間の絶食は胃粘膜上皮中のAromatase mRNA発現とタンパク質量、体重、門脈血中のエストラジオール (E2)、動脈血中のトリグリセリド (TG)を有意に減少させた。胃粘膜上皮中のTransforming Growth Factor Alpha (TGFα) の染色性も減少した。続いて、通常飼料に代えて5%アガロースゲルを投与した。3日間の絶食と比較して、3日間のゲル食餌は胃粘膜上皮中のAromatase mRNA発現とタンパク質量、TGFα染色性の減少を抑制した。ゲル食餌群の体重、門脈血中のE2、動脈血中のTGはいずれも3日間の絶食群と同程度で、通常飼料群と比較して有意に減少していた。
アガロースゲルは主成分が寒天（食物繊維）でありほとんどカロリーを含まないため、ゲル食餌群は栄養学的には絶食状態に近い。そのため、基質であるアンドロゲンやエネルギー源と考えられている脂質は低値を示し、胃におけるエストロゲン産生は亢進しない。しかし、本研究によってゲル食餌は絶食による胃粘膜上皮中のAromataseとTGFαの発現減少を抑制することが明らかとなった。このことから、胃におけるエストロゲン産生は栄養学的に充足していなくても、Aromataseの発現には少なくとも食塊による胃への機械的刺激が必要であり、その制御因子としてTGFαが機能している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
絶食とアガロースゲル食餌を用いた動物実験により、胃におけるエストロゲン産生の要因の一つであるAromataseの発現機構の一端を解明することができた。胃におけるエストロゲン産生は①酵素であるAromatase、②基質であるアンドロゲン、③エネルギー源とされる脂質により成り立っている。本研究により、①は栄養学的に充足していなくても機械的刺激によって発現が惹起され、その制御因子としてTGFαが関与していることが示された。
昨年度、生後発生過程における壁細胞のAromatase発現は、20日齢頃に胃粘膜上皮に発現し始めるTGFαがEpidermal Growth Factor受容体に結合することによって惹起されることを明らかにし、その研究結果はInternational Journal of Molecular Sciences誌に掲載された。本年度は成体においても、胃への機械的刺激を契機として同様の機構が機能していることが示唆され、胃におけるエストロゲン産生機構の解明に寄与した。しかしながら、ヒト胃癌由来細胞株MKN45を用いたin vitroの研究では有用な結果が得られておらず、シグナル経路の解析はin vivoの結果をもってMAPKシグナル経路と推察するに留まっている。
これらのことから、胃のAromatase発現の制御因子の端緒を得たことで一定の成果を得ることができたものの、未だ不明な点が残されていることから、今後もさらなる探求を行っていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度の研究推進方策で述べた内容を引き続き検討していきたい。
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