| Project/Area Number |
23K06374
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
岩本 隆宏 福岡大学, 医学部, 教授 (20300973)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
篠田 康晴 福岡大学, 医学部, 講師 (70806405)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 肺動脈性肺高血圧症 / Ca2+シグナル異常 / Na+/Ca2+交換輸送体 / 遺伝子改変マウス / 低酸素誘発PAHモデル / 肺動脈性肺高血圧 / 肺動脈平滑筋細胞 / Ca2+シグナル / 低酸素 |
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| Outline of Research at the Start |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺動脈圧の上昇から右心不全に至る難治性疾患である。PAHの発症には、Ca2+シグナル異常による肺動脈攣縮や肺血管リモデリングが関与しているが、その分子機序の全容は未だ不明である。申請者は、これまでにNCX1欠損や特異的NCX1阻害薬処置により、低酸素誘発PAHの発症が抑制されることを報告しているが、最近、血管平滑筋特異的NCX2欠損により低酸素誘発PAHが重篤化することを見出した。本研究では、この分子機序を解明する目的で、各種NCX1/NCX2遺伝子改変マウスを用いて、低酸素誘発PAHモデルの病態解析および培養肺動脈平滑筋細胞の低酸素応答解析を実施する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺小動脈が狭窄し肺動脈圧が上昇する病的状態であり、終末期に右心不全に至る難治性疾患である。PAHの発症には、肺小動脈の過収縮ならびに肺動脈平滑筋細胞の増殖・遊走に基づく肺血管リモデリング（肺血管病変）が深く関与している。この病態形成には、肺動脈平滑筋細胞のCa2+シグナル異常が関わると考えられているが、その分子機序の全容は未だ不明である。申請者は、これまでに1型Na+/Ca2+交換輸送体（NCX1）欠損や特異的NCX1阻害薬処置により、低酸素誘発PAHの発症が抑制されることを報告しているが、最近、血管平滑筋特異的NCX2欠損により低酸素誘発PAHが重篤化することを見出した。この知見は「PAHの発症においてNCX1/NCX2が相反する制御機序に関与する」ことを示唆している。本研究では、この分子機序を解明する目的で、血管平滑筋特異的NCX1/NCX2欠損・高発現マウスおよび特異的NCX1/NCX2阻害薬を用いて、低酸素誘発PAHモデルの病態解析および培養肺動脈平滑筋細胞の低酸素応答解析を実施する。
本年度は、血管平滑筋特異的NCX1/NCX2欠損マウスおよび血管平滑筋特異的NCX1/NCX2高発現マウスの相互交配により、両アイソフォームの各種二重遺伝子改変マウスの作出に取り組んだ。現在、得られた二重遺伝子改変マウスについて、順次、低酸素誘発PAHモデル（10%低酸素、4週間）を作製し、右室収縮期圧（Millar Mikro-Tipカテーテル）、肺動脈血流波形（心エコー）、右室重量（心肥大率）、肺血管病変（血管筋性化率・肺小動脈密度）を解析し、PAHの程度・感受性（重症度）を比較検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
「研究実績の概要」に記載のように、当初の研究計画調書の内容に従って、各種NCX1/NCX2遺伝子改変マウスを作出し、順次、その低酸素誘発PAHモデル実験を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、各種NCX1/NCX2遺伝子改変マウスから、初代培養肺動脈平滑筋細胞を調整して、低酸素処置・収縮因子添加・活性酸素負荷による各種細胞機能（細胞内Ca2+シグナル、Ca2+輸送活性、増殖・遊走能）を比較解析する予定である。
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