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YAP転写複合体制御機構の解明とその応用

Research Project

Project/Area Number 23K06400
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

大谷 淳二  神戸大学, 医学研究科, 助教 (10770878)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 西尾 美希  神戸大学, 医学研究科, 講師 (10467897)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
KeywordsHippo経路
Outline of Research at the Start

Hippo-YAP経路は、強力なドライバー経路であるものの、その制御機構は未だ不明な点が多く、この経路を標的とする優れた抗癌剤はまだない。本研究では、全ゲノムsiRNAライブラリー、低分子化合物ライブラリーを用いたスクリーニングにより得られたヒット遺伝子、化合物の作用機構を解明し、新規のYAP転写複合体制御機構を提示するとともに、これを標的とした阻害剤探索を行う。

Outline of Annual Research Achievements

多種類のがんで転写共役因子YAP/TAZの異常な活性化が認められ、その活性を抑制するHippo経路の構成因子欠損マウスにおいて、種々のがんが早期から高率に発症することから、Hippo-YAP経路のがんの発症、進展における役割に注目が集まっている。本研究では、ゲノムワイドsiRNAスクリーニングにより、YAP依存的な遺伝子転写活性に強力に作用する薬剤標的分子を同定し、YAP活性を標的とした抗腫瘍薬の開発に貢献することを目指している。
YAPによる遺伝子転写の活性を感度良くモニターするレポーター細胞を用いて、ヒト全遺伝子に対するsiRNAライブラリーを用いたスクリーニングを行った。このスクリーニングにおいて、配列特異的RNA結合ドメインを持ち、mRNAの分解、翻訳抑制に働く蛋白質であるRNABPのノックダウンにより、最も強くYAPによる遺伝子転写活性が抑制された。CRISPR/Cas9を用いてRNABPを欠損させた細胞株では、YAP依存的な遺伝子転写が顕著に不活化され、RNABPの過剰発現により、YAP依存的な遺伝子転写が活性化した。ヌードマウスを用いたin vivoでの腫瘍形成実験において、RNABPの過剰発現は腫瘍形成を促進し、RNABPの欠失により腫瘍形成が阻害されたことから、生体内での腫瘍形成にRNABPが寄与することが明らかになった。また、RNABPのYAP活性抑制機構として、RNABPが、YAP抑制因子であるVGLL4の発現を抑制し、YAPを活性化していることを明らかにした。組換え蛋白質を用いたRNABP-RNA結合可視化系確立し、結合阻害剤のスクリーニングを行なっている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

RNABPによるYAP活性制御の分子機構について、YAP活性の制御に重要なRNABPの抑制標的遺伝子としてVGLL4の同定に成功し、YAP転写活性への寄与を、ノックアウト細胞株を作成することで明らかにした。さらに、VGLL4と協調して他の転写コリプレッサーがVGLL4によるYAP下流の転写抑制に必要であることを明らかにすることができた。また、RNABPのRNA結合ドメインと基質RNAの結合阻害剤のスクリーニングに着手できたことから、おおむね順調であるとした。

Strategy for Future Research Activity

今後は、RNABP-標的RNA間の結合阻害剤の探索を進め、RNABPを標的としたYAP活性阻害剤を開発する。また、RNABPを過剰発現するトランスジェニックマウスを作成し、マウスの肝臓における過形成、腫瘍形成の有無を検討することを予定している。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2024 2023

All Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Presentation] Role of MOB1 in murine mature adipocytes in vivo2024

    • Author(s)
      Keiko Yamaguchi, Miki Nishio, Katsuya Yuguchi, Junji Otani, Hidekazu Furuzawa, Riko Tokita, Tomohiko Maehama, Akira Suzuki
    • Organizer
      The 6th UW-KU International Joint Symposium
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] PICT1安定化因子による核小体ストレスと個体応答2023

    • Author(s)
      湯口勝也,西尾美希,大谷淳二,山口慶子,前濱朝彦,鈴木聡
    • Organizer
      第69回日本生化学会近畿支部例会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] PICT1による核小体ストレス制御機構とその破綻病態2023

    • Author(s)
      前濱朝彦,西尾美希,湯口勝也,山口慶子,大谷淳二,鈴木聡
    • Organizer
      第20回生命科学研究会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] PICT1による核小体ストレス制御機構とその破綻病態2023

    • Author(s)
      前濱朝彦,西尾美希,湯口勝也,山口慶子,大谷淳二,鈴木聡
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 転写後調節によるHippo-YAP経路の制御2023

    • Author(s)
      大谷淳二,西尾美希,前濱朝彦,鴇田瑠香,古澤秀和,鈴木聡
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] PICT1安定化因子による核小体ストレスと個体応答2023

    • Author(s)
      湯口勝也,西尾美希,大谷淳二,山口慶子,鈴木聡,前濱朝彦
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 脂肪細胞におけるMOB1の機能解析2023

    • Author(s)
      山口慶子、西尾美希、湯口勝也、大谷淳二、前濱朝彦、鈴木聡
    • Organizer
      第69回日本生化学会近畿支部例会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 脂肪細胞におけるMOB1の機能解析2023

    • Author(s)
      山口慶子、西尾美希、湯口勝也、大谷淳二、古澤秀和、鴇田瑠香、前濱朝彦、鈴木聡
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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