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Exploring the roles and functions of sex steroid hormone receptor-associated RNA binding proteins in the development of geriatric diseases.

Research Project

Project/Area Number 23K06408
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
Research InstitutionTokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology

Principal Investigator

高山 賢一  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 専門副部長 (50508075)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
KeywordsRNA結合タンパク質 / G3BP2 / PSF / エピゲノム / TRIM25 / 老化 / 性ホルモン / RNA結合たんぱく質 / 認知症 / 老年病 / 遺伝子
Outline of Research at the Start

これまでの研究においてRNA結合タンパク質(RBP)であるSplicing factor proline and glutamine rich (PSF/SFPQ)はエピゲノム因子と複合体を形成しホルモン作用を媒介する転写制御に関わること、PSFを始めとするRBP群がアンドロゲンやエストロゲンシグナルを制御する。本研究ではPSFをはじめとする性ホルモン関連のRBPが老化において有する役割、神経モデル細胞における新たな作用メカニズムを解明する。RBPの標的遺伝子、発現制御機構を同定し、RBPの発現がどのように老化や認知症などの老年病の発症に寄与しているか、また加齢による発現制御について解析する。

Outline of Annual Research Achievements

老化マウスを使用して脳内におけるRNA binding proteinとしてG3BP2, PSF, TRIM25の発現を解析した。Western blot法によるタンパク質発現の定量化を行うとともにRNAを抽出しqRT-PCRによる発現解析も行った。また組織内における発現を解析するため免疫組織染色を行い発現細胞を観察した。G3BP2はマウス脳の細胞質を中心に核内にも発現が認められた。発現は主に神経細胞に集中しており海馬および大脳皮質における高発現が観察された。一方G3BP1はRNAレベルでもG3BP2より発現は低くG3BP2が脳内におけるメインのisoformと考えられた。さらにPSF、TRIM25についても神経細胞の核内での高発現を認めた。さらに3分子とも加齢に伴い発現が減少することを見出した。発現減少のメカニズムの一つとしてMED-IPによるエピゲノム解析を行ったところDNAメチル化のプロモーター領域での上昇が認められ加齢に伴うメチル化の変化が関与することが示唆された。以上より加齢に伴い性ホルモンに関連して発現するこれらのRBPは加齢に伴い減少し老化に抑制的な働きを持つことが考えられた。
さらにPSFによる核内での遺伝子発現制御についてRNA-seqを用いた解析を行う。神経細胞におけるPSFの発現抑制を行い主な標的遺伝子であるAPPの発現低下を観察した。この条件によるRNA-seqを行い、標的遺伝子の網羅的な同定を行っている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1年目としてマウスを中心に遺伝子の発現解析を行った。またPSFの発現抑制によるRNA-seq解析も進んでおりおおむね計画通りと考えている。

Strategy for Future Research Activity

今後ヒト細胞株を用いたシグナルの解析、神経細胞の機能への影響を解析する予定である。G3BP2はストレス下におけるストレス顆粒の形成を蛍光免疫染色を行う予定である。神経細胞への影響としてアポトーシスの発生への影響をTUNEL法およびWestern blotを用いたアポトーシスマーカーの発現の解析を行う予定である。RNA-seqデータの解析についてはG3BP1/2発現抑制によるRNA-seqデータとの統合解析を行う予定でこれらの因子の協調作用、遺伝子発現制御への影響を解析する予定である。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2024 2023

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 10 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Patient-derived castration-resistant prostate cancer model revealed CTBP2 upregulation mediated by OCT1 and androgen receptor2024

    • Author(s)
      Obinata Daisuke、Takayama Kenichi、Lawrence Mitchell G、Funakoshi Daigo、Hara Makoto、Niranjan Birunthi、Teng Linda、Taylor Renea A、Risbridger Gail P、Takahashi Satoru、Inoue Satoshi
    • Journal Title

      BMC Cancer

      Volume: 24 Issue: 1 Pages: 554-554

    • DOI

      10.1186/s12885-024-12298-3

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Exploring androgen receptor signaling pathway in prostate cancer: A path to new discoveries2024

    • Author(s)
      Obinata Daisuke、Takayama Kenichi、Inoue Satoshi、Takahashi Satoru
    • Journal Title

      International Journal of Urology

      Volume: in press Issue: 6 Pages: 590-597

    • DOI

      10.1111/iju.15424

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] G-protein signaling of oxytocin receptor as a potential target for cabazitaxel-resistant prostate cancer2023

    • Author(s)
      Hongo Hiroshi、Kosaka Takeo、Takayama Ken-Ichi、Baba Yuto、Yasumizu Yota、Ueda Koji、Suzuki Yutaka、Inoue Satoshi、Beltran Himisha、Oya Mototsugu
    • Journal Title

      PNAS Nexus

      Volume: 3 Issue: 1 Pages: 002-002

    • DOI

      10.1093/pnasnexus/pgae002

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of DNA damage response-related genes as biomarkers for castration-resistant prostate cancer2023

    • Author(s)
      Oshima Masashi、Takayama Ken-ichi、Yamada Yuta、Kimura Naoki、Kume Haruki、Fujimura Tetsuya、Inoue Satoshi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 19602-19602

    • DOI

      10.1038/s41598-023-46651-6

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Stress granule‐mediated <scp>RNA</scp> regulatory mechanism in Alzheimer's disease2023

    • Author(s)
      Sato Kaoru、Takayama Ken‐ichi、Inoue Satoshi
    • Journal Title

      Geriatrics &amp; Gerontology International

      Volume: 24 Issue: S1 Pages: 7-14

    • DOI

      10.1111/ggi.14663

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  • [Journal Article] Expression and function of estrogen receptors and estrogen-related receptors in the brain and their association with Alzheimer’s disease2023

    • Author(s)
      Sato Kaoru、Takayama Ken-ichi、Inoue Satoshi
    • Journal Title

      Frontiers in Endocrinology

      Volume: 14 Pages: 1220150-1220150

    • DOI

      10.3389/fendo.2023.1220150

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of small-molecule inhibitors against the interaction of RNA-binding protein PSF and its target RNA for cancer treatment2023

    • Author(s)
      Takayama Ken-ichi、Matsuoka Seiji、Adachi Shungo、Honma Teruki、Yoshida Masahito、Doi Takayuki、Shin-ya Kazuo、Yoshida Minoru、Osada Hiroyuki、Inoue Satoshi
    • Journal Title

      PNAS Nexus

      Volume: 2 Issue: 6 Pages: 208-208

    • DOI

      10.1093/pnasnexus/pgad203

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Stress granules sequester Alzheimer’s disease-associated gene transcripts and regulate disease-related neuronal proteostasis2023

    • Author(s)
      Sato Kaoru、Takayama Ken-ichi、Inoue Satoshi
    • Journal Title

      Aging

      Volume: 15 Issue: 10 Pages: 3984-4011

    • DOI

      10.18632/aging.204737

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Role of piRNA biogenesis and its neuronal function in the development of neurodegenerative diseases2023

    • Author(s)
      Sato Kaoru、Takayama Ken-ichi、Inoue Satoshi
    • Journal Title

      Frontiers in Aging Neuroscience

      Volume: 15 Pages: 1157818-1157818

    • DOI

      10.3389/fnagi.2023.1157818

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Anillin actin-binding protein expression correlates with poor prognosis for prostate cancer patients2023

    • Author(s)
      Yamamoto Shinichiro、Obinata Daisuke、Takayama Kenichi、Funakoshi Daigo、Fujiwara Kyoko、Hara Makoto、Takahashi Satoru、Inoue Satoshi
    • Journal Title

      Asian Journal of Urology

      Volume: in press Issue: 4 Pages: 569-574

    • DOI

      10.1016/j.ajur.2023.07.002

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] アルツハイマー型認知症における性ホルモン関連RNA結合タンパク質の予防的役割の解析2023

    • Author(s)
      高山 賢一, 鈴木 貴, 佐藤 薫, 齊藤 祐子, 井上 聡
    • Organizer
      第42回日本認知症学会学術集会
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  • [Presentation] RNA 結合タンパク質の機能阻害によるホルモン療法抵抗性がんへの新規治療法の開発2023

    • Author(s)
      高山賢一
    • Organizer
      SGH がん研究者ワークショップ
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  • [Presentation] 相分離機構の観点からみた性ホルモン受容体転写制御機構2023

    • Author(s)
      高山 賢一
    • Organizer
      第96回日本内分泌学会学術総会
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    • Invited
  • [Presentation] アンドロゲン受容体の転写因子複合体とスーパーエンハンサー解析2023

    • Author(s)
      高山 賢一、井上 聡
    • Organizer
      第96回日本内分泌学会学術総会
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  • [Presentation] 骨芽細胞由来細胞における細胞特異的アンドロゲン受容体シグナルの探索2023

    • Author(s)
      高山 賢一、鈴木 穣、井上 聡
    • Organizer
      第30回日本ステロイドホルモン学会学術集会
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  • [Presentation] エピゲノムおよびゲノム安定性を制御する核酸結合タンパク質を標的とした新たながん治療2023

    • Author(s)
      高山賢一 井上 聡
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
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    • Invited
  • [Presentation] 分子内のエチレングリコールの数が新規呼吸鎖複合体I阻害剤9bwの機能に与える影響2023

    • Author(s)
      藤原恭子, 関本和祥, 廣田大樹, 神戸洸哉, 金城はなか, 小林佑朔, 松田大聖, 村上瑞希, 坂口陸, 佐藤睦, 長崎瑛里, 池田和博, 高山賢一, 井上聡, 大月穣
    • Organizer
      第82回 日本癌学会学術総会
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  • [Presentation] 前立腺癌の悪性化ならびに去勢抵抗性前立腺癌への進展に関わるバイオマーカーとなるDNA損傷応答関連遺伝子の同定2023

    • Author(s)
      大島 将、高山 賢一、木村 直樹、山田 雄太、久米 春喜、藤村 哲也、井上 聡
    • Organizer
      第42回日本アンドロロジー学会
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  • [Presentation] Stress granules sequester Alzheimer’s disease-associated gene transcripts in human neuronal cells2023

    • Author(s)
      Kaoru Sato, Ken-ichi Takayama, Satoshi Inoue
    • Organizer
      IAGG-Asia Oceania Regional Congress 2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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