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Elucidation of the molecular mechanism of protective action by vitamin C against septic shock

Research Project

Project/Area Number 23K06410
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
Research InstitutionYamagata University

Principal Investigator

尾崎 司  山形大学, 医学部, 助教 (60380565)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsアスコルビン酸 / ポリアミン / 敗血症 / 炎症 / ビタミンC / マクロファージ / 酸化ストレス
Outline of Research at the Start

ビタミンC(Asc)は過剰な炎症応答を抑制し敗血症治療に有効である。しかしマクロファージの遺伝子発現や代謝にAscがどのように作用するか詳細は明らかでない。本研究はAsc合成不全を示すアルデヒド還元酵素遺伝子(Akr1a)欠損マウスを用いてAscによる敗血症改善の分子機構解明を目指す。Akr1a欠損マウスと野生型マウスについてLPS刺激後の肝臓・肺・血漿の代謝物・タンパク質について定量比較解析し,変動タンパク質のパスウェイ検索を行う。候補代謝経路遺伝子について欠損・ノックイン細胞を作製し,細胞生物学的検討を実施する。Ascによる保護機構の解明は,他の炎症性疾患の治療にも貢献すると考えられる。

Outline of Annual Research Achievements

Ascの作用とM1マクロファージへの分極ならびにその特性との関連を明らかにするために, 野生型と (Asc合成能が約10%に低下している) Akr1a欠損(±Asc補給) マウスにLPSを投与して敗血症モデルを作製した。フローサイトメトリー解析でM1マクロファージへの分極の程度と炎症性サイトカインの産生量を調べた。サイトカイン産生量はAsc欠乏で増加したが, M1マクロファージへの分極は予想に反し低下した。次に, 抗炎症に働くイタコン酸・ポリアミンの産生量がAscにより増加するか調べるために, 肝臓・肺や血漿中の代謝産物をLC-MS解析した。Asc欠乏マウスでは顕著に肺のイタコン酸, スペルミジン, プトレシンが増加した。さらに, 肝臓抽出物, 肺抽出物, 血漿タンパク質を網羅的に定量比較した。Asc欠乏マウスの血漿はLPS刺激で22種類のタンパク質が増加し, 8種類のタンパク質が減少した。ほとんどのタンパク質は野生型マウス, あるいはAsc補給欠損マウスでのLPS刺激の応答と挙動が一致していた。Asc欠乏マウスの肝臓はLPS刺激で19種類のタンパク質が増加し, 7種類のタンパク質が減少した。このうち17種類のタンパク質はAsc欠乏マウスの肝臓でのみLPS刺激で増加し, 4種類のタンパク質はAsc欠乏マウスの肝臓でのみLPS刺激で減少した。GO解析の結果増加タンパク質は血液凝固関連タンパク質, 減少タンパク質は細胞接着タンパク質だった。Asc欠乏マウスの肺はLPS刺激で17種類のタンパク質が増加し, 5種類のタンパク質が減少した。このうち12種類のタンパク質はAsc欠乏マウスの肝臓でのみLPS刺激で増加し, 5種類のタンパク質はAsc欠乏マウスの肝臓でのみLPS刺激で減少した。GO解析の結果増加タンパク質は血液凝固関連タンパク質, 減少タンパク質は細胞接着タンパク質だった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初令和5年度に予定していた 1. "マウス個体におけるマクロファージのM1型への分極とサイトカイン産生の比較" 2. "臓器中のイタコン酸・ポリアミンの定量解析" 3. "他の代謝物・タンパク質の網羅的解析" は予定通り実施しており, 令和6, 7年度に予定している 5. "クエン酸回路・尿素回路に関する検討" に関しても既に予備検討は終えているから。

Strategy for Future Research Activity

予想に反してAsc欠乏マウスではM1マクロファージへの分極が低下していたのでM2マクロファージへの分極と比較して割合が変化しているか検討する。また, Asc欠損マウスの肺ではイタコン酸, スペルミジン, プトレシンが増加していたのでポリアミン合成系を含めた検討を行う。また, 当初の予定に沿って, クエン酸回路・尿素回路に関する検討, Ascが腸内細菌叢に与える影響の検討を行う。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2024 2023

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 3 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Autoimmune acquired coagulation factor V deficiency with hyperfibrinolytic disseminated intravascular coagulation.2024

    • Author(s)
      Kaneda Y,Fukuno K, Minami H, Nonaka Y , Horinoue A, Kuroki Y, Osaki T, Souri M, Asakura H, Ichinose A
    • Journal Title

      Int J Lab Hematol

      Volume: 46 Issue: 2 Pages: 395-399

    • DOI

      10.1111/ijlh.14218

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Management of Acquired Factor X Deficiency Caused by <i>In Vitro</i> Non-neutralizing Anti-factor X Autoantibodies with Pre-emptive Corticosteroid Therapy2023

    • Author(s)
      Onishi Akio、Shimura Yuji、Nakamura Takahisa、Souri Masayoshi、Osaki Tsukasa、Mizutani Shinsuke、Tsukamoto Taku、Kobayashi Tsutomu、Ichinose Akitada、Kuroda Junya
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 62 Issue: 16 Pages: 2401-2406

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.0849-22

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • Year and Date
      2023-08-15
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Clinical features and laboratory diagnostic issues of non‐immune, non‐amyloid related acquired factor X deficiency2023

    • Author(s)
      Ichinose Akitada、Osaki Tsukasa、Souri Masayoshi
    • Journal Title

      Haemophilia

      Volume: 29 Issue: 4 Pages: 1150-1154

    • DOI

      10.1111/hae.14798

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Coagulative complete remission following early gastric cancer resection in a patient with steroid-resistant acquired hemophilia A and nephrotic syndrome2023

    • Author(s)
      松本 彬、井上 まどか、一瀬 白帝、半田 寛、小川 孔幸、尾崎 司、惣宇利 正善、武井 寿史、石川 哲也、小林 宣彦、宮澤 悠里、石埼 卓馬
    • Journal Title

      Rinsho Ketsueki

      Volume: 64 Issue: 3 Pages: 203-208

    • DOI

      10.11406/rinketsu.64.203

    • ISSN
      0485-1439, 1882-0824
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Management of autoimmune factor XIII deficiency in a frail, elderly patient2023

    • Author(s)
      Kaneko Masahiro、Ishimaru Naoto、Nakajima Takahiro、Kanzawa Yohei、Seto Hiroyuki、Kinami Saori、Osaki Tsukasa、Souri Masayoshi、Ichinose Akitada
    • Journal Title

      Blood Coagulation &amp; Fibrinolysis

      Volume: 34 Pages: 408-413

    • DOI

      10.1097/mbc.0000000000001202

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Novel Immunochromatographic Test for Anti-factor XIII B Subunit Autoantibodies to Diagnose Autoimmune Acquired Factor XIII Deficiency2023

    • Author(s)
      Osaki Tsukasa、Yokoyama Chikako、Magari Yasuo、Souri Masayoshi、Ichinose Akitada
    • Journal Title

      Thrombosis and Haemostasis

      Volume: 123 Issue: 08 Pages: 793-803

    • DOI

      10.1055/a-2061-3182

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Antibodies against Noncatalytic B Subunit of Factor XIII Inhibit Activation of Factor XIII and Fibrin Crosslinking2023

    • Author(s)
      Souri Masayoshi、Yokoyama Chikako、Osaki Tsukasa、Ichinose Akitada
    • Journal Title

      Thrombosis and Haemostasis

      Volume: 123 Issue: 09 Pages: 841-854

    • DOI

      10.1055/a-2057-8710

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Epitope analysis of human monoclonal antibodies from a patient with autoimmune factor <scp>XIII</scp> deficiency reveals their inhibitory mechanisms2023

    • Author(s)
      Osaki Tsukasa、Souri Masayoshi、Ozawa Tatsuhiko、Muraguchi Atsushi、Ichinose Akitada
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 597 Issue: 9 Pages: 1275-1289

    • DOI

      10.1002/1873-3468.14606

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Unmet Need for Reliable Immunological Detection Method for Anti-von Willebrand Factor Autoantibodies2023

    • Author(s)
      Osaki Tsukasa、Souri Masayoshi、Yokoyama Chikako、Magari Yasuo、Ichinose Akitada
    • Journal Title

      Thrombosis and Haemostasis

      Volume: 123 Issue: 04 Pages: 478-481

    • DOI

      10.1055/a-2002-2394

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Serum proteomic identification and validation of two novel atherosclerotic aortic aneurysm biomarkers, profilin 1 and complement factor D2023

    • Author(s)
      Murakami Yusuke、Nishigori Mitsuhiro、Yagi Hiroaki、Osaki Tsukasa、Wakabayashi Masaki、Shirai Manabu、Son Cheol、Iba Yutaka、Minatoya Kenji、Kusano Kengo、Tomita Tsutomu、Ishibashi-Ueda Hatsue、Matsuda Hitoshi、Minamino Naoto
    • Journal Title

      Proteome Science

      Volume: 21 Issue: 1 Pages: 11-11

    • DOI

      10.1186/s12953-023-00212-x

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] アスコルビン酸によるマクロファージ活性化の制御機構2023

    • Author(s)
      尾崎司, 相馬祐也, 松田友美, 藤井順逸
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会, 福岡
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] アルギニン代謝により産生されるポリアミンによるM1マクロファージの炎症応答制御2023

    • Author(s)
      尾崎司,藤井順逸
    • Organizer
      日本生化学会東北支部 第89回例会・シンポジウム, 仙台
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 尾崎司, 本間拓二郎, 相馬祐也, 松田友美, 藤井順逸2023

    • Author(s)
      尾崎司, 本間拓二郎, 相馬祐也, 松田友美, 藤井順逸
    • Organizer
      第31回 山形分子生物学セミナー, 山形
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] アスコルビン酸はSOD1とPRDX4を二重に欠損するマウスにおける肝癌の発症を抑制する2023

    • Author(s)
      尾崎司, 本間拓二郎, 藤井順逸
    • Organizer
      第76回日本酸化ストレス学会学術集会, 神戸
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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