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リン酸化によるp62の動態調節機構とその生理機能の解明

Research Project

Project/Area Number 23K06415
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

一村 義信  順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (80400993)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords選択的オートファジー / p62 / KEAP1-NRF2 / 液-液相分離 / ULK1 / リン酸化 / 脱リン酸化 / ホスファターゼ / キナーゼ / Keap1-Nrf2 system
Outline of Research at the Start

p62液滴は、細胞のプロテオスタシスに不可欠な選択的オートファジーによるユビキチン化基質の分解(p62介在性選択的オートファジー)、そして細胞の主要なストレス応答機構であるNRF2の活性化(p62-KEAP1-NRF2経路)において、重要な役割を果たす。p62液滴の形成、およびその機能を発揮するためには、p62の3つのセリン残基(Ser349, Ser403, Ser407)のリン酸化が必要となる。本研究では、(1) p62のリン酸化に関与する責任キナーゼの同定、(2) p62の脱リン酸化に関与する責任ホスファターゼの同定、(3) p62リン酸化の生理的意義をマウス個体で明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

p62は選択的オートファジーにおける受容体タンパク質として重要な役割を果たすとともに、ユビキチン化タンパク質と相互作用することにより、液-液相分離を介してp62bodyと呼ばれる液滴を形成する。p62bodyは、選択的オートファジーにより分解されることで細胞内のプロテオスタシスに寄与し、KEAP1を隔離することでKEAP1-NRF2を介したストレス応答を制御している。これまでの研究で、p62のKIR(KEAP1-interacting region)の349番目のセリン残基がリン酸化されると、p62とKEAP1の相互作用が促進され、KEAP1がp62bodyに隔離されることで、NRF2が活性化されることが示されている。一方、p62リン酸化の制御機構や生理的意義は不明なままであり、本研究課題ではそれらの解明を目的としている。今年度は、ULK1がp62の349番目のセリン残基をリン酸化し、NRF2の活性化を仲介するキナーゼであること。細胞内でULK1はp62bodyに局在し、p62をリン酸化すること。ULK1がp62のリン酸化を促進する結果、KEAP1がp62body内に保持され、NRF2が活性化されること。さらに、p62の擬似リン酸化体 (p62S351E)を発現するマウスは、p62の持続的リン酸化に伴うNRF2の過剰活性化により、食道や前胃に過角化を生じ、摂食障害と脱水による成長遅延を示すことを報告した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ULK1がp62顆粒に含まれるp62のSer349を標的とする責任キナーゼであることを報告した。プロテインホスファターゼ2 がp62の脱リン酸化に関与することを明らかにしており、分子レベルでの解析を進めている。

Strategy for Future Research Activity

ホスファターゼを介したp62の脱リン酸化の制御機構について、ホスファターゼの調節サブユニットの細胞内局在解析、および調節サブユニットのノックアウト株を作成し検証を進める予定である。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2023

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Phosphorylation of phase‐separated p62 bodies by ULK1 activates a redox‐independent stress response2023

    • Author(s)
      Ikeda Ryo、Noshiro Daisuke、Morishita Hideaki、Takada Shuhei、Kageyama Shun、Fujioka Yuko、Funakoshi Tomoko、Komatsu‐Hirota Satoko、Arai Ritsuko、Ryzhii Elena、Abe Manabu、Koga Tomoaki、Motohashi Hozumi、Nakao Mitsuyoshi、Sakimura Kenji、Horii Arata、Waguri Satoshi、Ichimura Yoshinobu、Noda Nobuo N、Komatsu Masaaki
    • Journal Title

      The EMBO Journal

      Volume: 42 Issue: 14

    • DOI

      10.15252/embj.2022113349

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 相分離したp62液滴のULK1によるリン酸化は酸化還元非依存的なストレス応答を活性化する2023

    • Author(s)
      一村義信、池田良、能代大輔、森下英晃、高田周平、蔭山俊、藤岡優子、船越智子、小松(廣田)聡子、荒井律子、Elena Ryzhii、阿部学、古賀友紹、本橋ほづみ、中尾光善、﨑村建司、堀井新、和栗聡、野田展生、小松雅明
    • Organizer
      第5回「マルチモードオートファジー」班会議・第15回 オートファジー研究会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 相分離したp62液滴のULK1によるリン酸化は酸化還元非依存的なストレス応答を活性化する2023

    • Author(s)
      一村義信、池田良、能代大輔、森下英晃、高田周平、蔭山俊、藤岡優子、船越智子、小松(廣田)聡子、荒井律子、Elena Ryzhii、阿部学、古賀友紹、本橋ほづみ、中尾光善、﨑村建司、堀井新、和栗聡、野田展生、小松雅明
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ULK1 によるp62 液滴のリン酸化は、レドックス非依存的なストレス応答を制御する2023

    • Author(s)
      一村義信、池田良、能代大輔、森下英晃、高田周平、蔭山俊、藤岡優子、船越智子、小松(廣田)聡子、荒井律子、Elena Ryzhii、阿部学、古賀友紹、中尾光善、﨑村建司、堀井新、和栗聡、野田展生、小松雅明
    • Organizer
      第75回日本細胞生物学会大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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