| Project/Area Number |
23K06478
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
井上 裕介 群馬大学, 大学院理工学府, 教授 (90304302)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柿崎 暁 独立行政法人国立病院機構高崎総合医療センター(臨床研究部), 臨床研究部, 臨床研究部長 (80344935)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝炎 / 核内受容体 / アジア人 / 脂肪肝 |
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| Outline of Research at the Start |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は肝硬変や肝癌に進行するが、その発症機構は不明で治療薬もない。さらにアジア人に多い痩せ型NASHは肥満型NASHと比較して不明な点が多く、肝臓特異的HNF4α欠損マウス（KOマウス）は痩せ型NASHを発症する。本研究では、KOマウスでの痩せ型NASHの発症機序の解明を目指し、さらには新規NASHマーカーの同定による痩せ型NASHの診断・治療薬開発の基盤とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は肝硬変や肝癌に進行することがあるが、その発症機構は不明で治療薬もない。肝臓特異的HNF4α欠損マウス（KOマウス）は、アジア人に多い痩せ型のNASHを発症する。一方、HNF4αと核内受容体PPARαを欠損させたダブル欠損マウスではNASHが改善する。従って、今まで注目されてなかった痩せ型NASH発症にはHNF4αの発現低下とPPARαの活性化が関与することが示唆された。本研究では、HNF4αの下流経路の同定とPPARαの活性化機構を解明することにより、痩せ型NASHの発症機序の解明を目指す。
HNF4αの標的遺伝子であるmiR-194-2pとmiR-194-5pの標的遺伝子を同定するためにRNAseq、RIPアッセイ、レポーターアッセイを行った結果、miR-194-2pについては9種類、miR-194-5pについては8種類を同定し、その多くが細胞の悪性化に関与する遺伝子であった。これらの遺伝子の多くはKOマウス肝臓で発現上昇しており、データベース解析によりヒト肝がんで発現が上昇傾向にあるものが多かった。このため、HNF4αはmiR-194-2pとmiR-194-5pの発現を誘導することにより、肝細胞が悪性化することを抑制することが示唆された。
また、KOマウス肝臓におけるPPARαの活性化には細胞内のオレイン酸が関与しており、活性化されたPPARαがFATP1やCD36の発現誘導することがが分かったが、オレイン酸にPPARαの活性化への寄与は大きくないことが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HNF4αの標的遺伝子であるmiR-194-2pとmiR-194-5pの標的遺伝子を同定できたこと、さらにはPPARαの活性化機構の一部が同定できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
同定したmiR-192-5pとmiR-194-5pの標的遺伝子のNASH発症への関与の分子機構を解析する。また、オレイン酸によるPPARαの活性化への寄与が部分的であったため、その他のPPARαの活性化機構を解析する。
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