Analysis of mouse models of intractable vascular diseases caused by deletion of BMP signaling.
| Project/Area Number |
23K06488
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
伊東 史子 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (70502582)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | TGF-β / BMP / 難治性血管疾患 / 遺伝子改変マウス / 肺高血圧 / 腫瘍転移 / 血栓 |
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| Outline of Research at the Start |
TGF-βファミリーのシグナル異常は、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、オスラー病、マルファン症候群などの難治性血管疾患の原因である。しかしながら、これら疾患の発症メカニズムおよび病態解明は不十分であり、有効な治療法は存在しない。これまでに、TGF-βシグナル系分子の遺伝子改変マウスがPAHモデルマウスとなること、血管の恒常性破綻と血栓形成憎悪には過剰なTGF-βが関与すること、を見出しており、本研究では過剰なTGF-βシグナルに起因する血管機能破綻と病態の関連を明らかにし、難治性血管疾患の病態解明、治療薬さらに腫瘍転移抑制薬のシーズ獲得を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Transforming growth factor-β (TGF-β)、BMP、アクチビンなどを含むTGF-βファミリーは生体の恒常性維持に必須であり、そのシグナル異常は、難治性血管疾患の原因となることが知られている。疾患の原因遺伝子の背景から、血管におけるBMPシグナル対TGF-β/アクチビンシグナルのバランス異常が病態発症に関与すると予測された。そこで、血管内皮細胞のBMPシグナルまたはTGF-βシグナルを遮断したマウスを作成して血管機能に与える影響を検証した。
内皮細胞特異的にTGF-βシグナルを遮断したマウスでは、タモキシフェン投与による遺伝子欠損後も長期間生存可能であり、顕著な異常は認められなかった。そこで担がんマウスを作成し、腫瘍転移に与える影響を検証したところ、TGF-β遮断により血行性転移が抑制された。この原因として、転移臓器の血管内皮細胞においてTGF-βの標的分子Xが血行性転移に関わることを明らかにし、現在論文投稿中である。
内皮細胞特異的なBMPシグナル欠損マウスでは、血管内皮細胞におけるBMPシグナル対TGF-β/アクチビンシグナルのバランス異常が病態発症に関わることを生体で証明した。さらに、TGF-βシグナルを抑制する分子、Smad7のヘテロノックアウトマウスがTGF-βシグナル亢進モデルマウスとして有用であることを見出した。Smad7ヘテロノックアウトマウスでは、敗血症モデルマウスの血栓形成を増悪させており、血管におけるTGF-βシグナルの亢進が血管機能破綻に関与する可能性を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
がん微小環境において豊富に存在するTGF-βが転移経路となる血管やリンパ管に与える影響は解析が難しかった。今回、遺伝子改変マウスを利用して内皮細胞特異的にTGF-βシグナルを遮断して生体で解析することができたため、TGF-βが腫瘍血管の成熟を促すシグナルであることが明らかとなった。さらに転移臓器の血管内皮細胞に対しては、がん細胞の生着を促して腫瘍血行性転移を促進することを明らかにした。このメカニズムとして、TGF-βシグナルの標的である分子Xの発現が上昇し、がん細胞と血管内皮細胞の接着を促進しすることを明らかにできた。この成果を現在論文投稿中である。さらに、TGF-βシグナル亢進モデルマウスとしての有用性が確認でき、現在論文２報の投稿準備を進めており、予定通り研究が進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
腫瘍転移において、TGF-βシグナルの阻害または分子Xの阻害が腫瘍転移抑制につながる可能性が示されたため、今後はTGF-βや分子Xを治療標的とした分子標的薬やPROTACの開発を行う。TGF-β受容体Fcが候補となるが、TGF-β受容体のI型、II型のどちらを標的とすればよいのか、また１価のFc製剤を作成してその抑制効果を検証する。特にTGF-β阻害剤の開発は、血栓症予防効果も期待できるため、阻害薬の効果を敗血症モデルマウスにおいても検証する。
BMPシグナル遮断マウスがPAHを発症するメカニズムを明らかにするために、肺組織のシングルセル解析を行い、発症初期の分子メカニズムを明らかにする。発症初期の解析を人で行うことは難しいため、発症極初期のPAHモデルマウスの解析により、新規治療薬の開発だけでなく早期診断薬の開発を行う。さらに、BMPシグナルvsTGF-β／アクチビンシグナルのバランスを制御するマウスの交配を進めて、バランスの重要性を生体レベルで明らかにする。
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Report
(1 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] A MAP1B?cortactin?Tks5 axis regulates TNBC invasion and tumorigenesis2024
Author(s)
Inoue Hiroki、Kanda Taku、Hayashi Gakuto、Munenaga Ryota、Yoshida Masayuki、Hasegawa Kana、Miyagawa Takuya、Kurumada Yukiya、Hasegawa Jumpei、Wada Tomoyuki、Horiuchi Motoi、Yoshimatsu Yasuhiro、Itoh Fumiko、Maemoto Yuki、Arasaki Kohei、Wakana Yuichi、Watabe Tetsuro、Matsushita Hiromichi、Harada Hironori、Tagaya Mitsuo
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Journal Title
Journal of Cell Biology
Volume: 223
Issue: 3
Pages: 1-19
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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