| Project/Area Number |
23K06491
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
|
|---|
| Research Institution | Fujita Health University |
|---|
Principal Investigator |
高橋 雅英 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (40183446)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三原 圭一朗 藤田医科大学, 国際再生医療センター, 教授 (90363077)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
|
|---|
| Keywords | Meflin / がん関連線維芽細胞 / Am80 / 腎がん / 尿路上皮がん / 免疫チェックポイント阻害剤 / 腫瘍関連マクロファージ / 間葉系幹細胞 / 骨肉腫 / 横紋筋肉腫 / 膵がん / 大腸がん / 骨軟部腫瘍 / CAR-T |
|---|
| Outline of Research at the Start |
MeflinはGPIアンカー型の膜タンパクで、間葉系幹細胞に最も特異性の高いマーカーとして我々のグループが世界に先駆けて独自に同定した分子である。本研究では希少がんである骨軟部悪性腫瘍におけるMeflin発現の意義、腫瘍細胞の増殖・浸潤能や細胞内シグナル伝達系（特にBMPシグナル）への関与など生物学的活性に対する役割を解析するとともに、細胞表面タンパクであるMeflinを標的とした治療法の開発研究を行う。治療法についてはCAR-T細胞療法の開発のための基礎的研究を進める。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
本年度はがん間質に存在するがん関連線維芽細胞 (CAF)におけるMeflinの発現を操作することにより、免疫チェックポイント阻害剤(ICI)の治療効果に影響を与えるか否かを検討した。がん種としては腎がん、尿路上皮がんを対象に研究を計画した。われわれの以前の研究により合成レチノイドAm80がCAFにおけるMeflinの発現を有意に上昇することを明らかにしており、マウスへの上記の移植腫瘍に対するICIとAm80の併用療法の治療効果を検討した。その結果、Aｍ80をICI投与の1週間前よりあらかじめ投与しておくと、ICI単独投与あるいはICIとAm80の同時投与に比べ、有意に抗腫瘍効果を示すことが明らかになった。抗腫瘍効果を示した腫瘍内ではM1様マクロファージの増加と腫瘍血管腔の拡大が見られた。さらに腫瘍間質におけるM1様マクロファージの増加はAm80投与によりMeflinの発現が上昇したCAFから分泌されるChemerinの作用により誘導されることを示した。以上より、Meflin陽性CAFの働きにより腫瘍関連マクロファージの表現型が変化し、ICIの治療効果に影響を与えることが明らかになった。これらの知見と一致し、腎がん、尿路上皮がん患者の予後はMeflin陽性CAFの高い群でoverall survival(OS), Progression-free survival(PFS)ともに優位に良好であった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Meflin陽性がん関連性線維芽細胞が免疫チェックポイント阻害剤(ICI)の効果に、ポジティブな効果を示すことを明らかにし、実臨床においてICIの新たながんの治療戦略を提供しつつある。
|
| Strategy for Future Research Activity |
すでに取得している抗Meflinモノクローナル抗体の遺伝子配列に基づいたChimeric Antigen Receptor(CAR)を組み込んだ発現ベクター作成しており、これをヒト末梢血T細胞に発現させ、CAR-T細胞を樹立する。作成したCAR-T細胞を用いてMeflinを発現する骨軟部腫瘍細胞株に対するin vitro, in vivoの細胞障害活性（抗腫瘍活性）を明らかにする。
|
