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EBウイルスによる細胞外微粒子産生のハイジャック機構の解明

Research Project

Project/Area Number 23K06559
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49060:Virology-related
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

佐藤 好隆  名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (40754940)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
KeywordsEpstein-Barrウイルス / テグメントタンパク質 / BNRF1 / 不死化 / エクソソーム / 感染細胞 / 微粒子
Outline of Research at the Start

ウイルス感染細胞から放出される粒子は、ウイルス粒子だけではない。エクソソームに代表される細胞外微粒子(EV)はほぼ全ての細胞から放出されるため、当然、ウイルス感染細胞からも放出される。Epstein-Barrウイルス(EBV)は、新規感染の際にEBVは感染細胞から放出されるEVにウイルスタンパク質を内包し、補助的に使用している。しかし、どのようにEBVが宿主のEV産生装置をウイルスがハイジャックして、自身の感染拡大に利用しているかは不明である。そこで、本研究ではEBVがどのようにウイルスタンパク質をEVに内包するのか?およびEV生産をどのように制御するのか?などを明らかにすることを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

ウイルス感染細胞から放出される粒子は、ウイルス粒子だけではない。エクソソームに代表される細胞外微粒子(EV)はほぼ全ての細胞から放出されるため、当然、ウイルス感染細胞からも放出される。Epstein-Barrウイルス(EBV)は、新規感染の際にEBVは感染細胞から放出されるEVにウイルスタンパク質を内包し、補助的に使用している。本研究では、EBVがどのようにウイルスタンパク質をEVに内包するか?およびEV産生をどのように制御するのか?などを明らかにすることを目指して研究を展開している。
EBVのテグメントタンパク質であるBNRF1やBGLF2はウイルス粒子にもEVにも内包される。これらのタンパク質の挙動をモニターするため、蛍光タンパク質であるmCherryを融合させたBGLF2-mCherryを発現する細胞を樹立した。今後は、この細胞を使用したスクリーニングを実施していく。
並行して、BNRF1の機能解析も実施した。BNRF1は溶解感染遺伝子ではあるが、自然宿主であるヒトB細胞では潜伏感染期にも発現が確認できた。BNRF1を欠損した組換えウイルス(EBV-dBNRF1)を感染させたB細胞は、野生型EBV(EBV-WT)を感染させたB細胞に比べて、in vitroでの増殖能が低下し、さらにマウスxenograftモデルにおいて腫瘍形成能が著しく低下することが明らかになった。BNRF1の下流で働く宿主因子としてミトコンドリアタンパク質IFI27を同定し、BNRF1-IFI27 axisの阻害により、EBV感染細胞のエネルギー産生が低下して、感染細胞の増殖能が低下することを示した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の目的であったEpstein-Barrウイルス(EBV)感染細胞の細胞外微粒子(EV)産生メカニズムの解明はスクリーニングが完了しておらず、当初の予定よりも遅れている。しかしながら、ウイルス遺伝子BNRF1の機能解析は、不死化に対するBNRF1の影響を解明できた(上述の研究実績の概要も参照)。さらにその下流の宿主因子IFI27の同定まで成功し、論文発表することができた(予想を上回る研究成果であった)。したがって、総じて、おおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

まずは当初の研究計画の1つであった細胞外微粒子(EV)産生に関わる因子のスクリーニングを完了させたい。また、引き続き、Epstein-Barrウイルス(EBV)遺伝子の機能解析も進めて行き、ウイルス感染細胞とウイルスおよび細胞微粒子の3者、さらに標的細胞も含めた4者が織りなす各種の相互作用に関して解明をしていきたい。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2024 2023 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Int'l Joint Research] ハーバード大学(米国)

    • Related Report
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  • [Journal Article] Epstein-Barr virus lytic gene BNRF1 promotes B-cell lymphomagenesis via IFI27 upregulation2024

    • Author(s)
      Sagou Ken、Sato Yoshitaka、Okuno Yusuke、Watanabe Takahiro、Inagaki Tomoki、Motooka Yashiro、Toyokuni Shinya、Murata Takayuki、Kiyoi Hitoshi、Kimura Hiroshi
    • Journal Title

      PLOS Pathogens

      Volume: 20 Issue: 2 Pages: e1011954-e1011954

    • DOI

      10.1371/journal.ppat.1011954

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] EBV 感染初代B 細胞のシングルセルRNA-seq 解析2023

    • Author(s)
      佐藤好隆, 村田貴之, 佐合健, 渡辺崇広, 木村宏, 奥野友介
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    • Author(s)
      Md. Kamal Uddin, Takahiro Watanabe, Masataka Arata, Yoshitaka Sato, Takayuki Murata, Hiroshi Kimura
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      第36回ヘルペスウイルス研究会
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    • Author(s)
      Yoshitaka Sato, Takayuki Murata, Ken Sagou, Yusuke Okuno, Hiroshi Kimura
    • Organizer
      The 6th Workshop on Virus Dynamics
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    • Int'l Joint Research
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      遠藤栞里, 佐合健, 渡辺崇広, 佐藤好隆, 木村宏
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      第36回ヘルペスウイルス研究会
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      杉本温子, 渡辺崇広, 柳裕介, 佐藤好隆, 奥野友介, 木村宏, 村田貴之
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      第36回ヘルペスウイルス研究会
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      佐藤好隆, 村田貴之, 佐合健, 渡辺崇広, Bo Zhao, 木村宏, 奥野友介
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      第70回日本ウイルス学会学術集会
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      杉本温子, 渡辺崇広, 柳裕介, 松岡和弘, 佐藤好隆, 奥野友介, 岩谷靖雅, 木村宏, 村田貴之
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      第70回日本ウイルス学会学術集会
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      佐合健, 佐藤好隆, 奥野友介, 渡辺崇広, 木村宏
    • Organizer
      第70回日本ウイルス学会学術集会
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      2023 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 1,2,3-トリアゾール化合物および抗ウイルス剤2023

    • Inventor(s)
      喜多村徳昭, 佐藤好隆
    • Industrial Property Rights Holder
      東海国立大学機構
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-078168
    • Filing Date
      2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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