| Project/Area Number |
23K06599
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
原田 陽介 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 准教授 (20328579)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 腸管免疫 / 制御性T細胞 / 上皮バリア / IL-4 / IL-13 / 2型ヘルパーT細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
制御性T細胞 (Treg) は腸内細菌との共生関係を維持するために重要な役割を担っており、Tregの異常がその関係を破綻させ、腸管の炎症を引き起こすことはよく知られている。腸管の炎症は腸管上皮バリアの破綻を引き起こし、さらなる炎症の増悪を招くと考えられる。
本研究ではTregに異常が生じた際におこる腸管上皮バリア破綻の誘導メカニズムをIL-4とIL-13の作用を中心に明らかにすることで、炎症性腸疾患やバリア破綻を起点とした様々な疾患の新たな治療法の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
制御性T細胞（Treg）は腸内細菌叢に対する過剰な応答を制御する重要な細胞群であるが、Tregに異常が生じた際におこる腸管上皮バリア破綻にどのような細胞やサイトカインが関わっているのかはよくわかっていない。我々はこれまでにFoxp3 コンディショナルノックアウトマウス(Foxp3 cKO)を用いて、Tregの異常が腸内細菌叢の乱れと腸管上皮バリアの破綻を引き起こすこと、大腸の粘膜固有層において２型ヘルパーT細胞（Th2)が増加することを明らかにしてきた。そこで、腸管上皮バリアの破綻にTh2が産生するサイトカインIL-4、IL-13が関与している可能性を検証するために両サイトカインに共通のレセプターであるIL-4Rα遺伝子をFoxp3と同時に欠損させたところ、Th2の減少および血清アルブミン、抗体分子の体内から腸管腔への漏出の減少が観察された。これらの結果から、IL-4またはIL-13もしくはその両方がTreg機能異常に伴う腸管上皮バリアの破綻に関与していることが明らかとなった。また、IL-13産生細胞を同定するためにIL-13レポーターマウス（IL-13 tdTomato)をFoxp3 cKOマウスと交配して検討したところ、大腸粘膜固有層におけるIL-13の主な産生細胞はTh2と２型自然リンパ球(ILC2)であり、Foxp3遺伝子の欠損によって特にIL-13産生Th2細胞が増加していることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IL-4Rα遺伝子を欠損させることで、Treg機能異常に伴う腸管上皮バリアの破綻を抑制できること、また、Treg機能異常で引き起こされる腸管におけるIL-13の産生亢進が主にTh2によるものであることを明らかにした。さらにFoxp3 cKOマウスと 各種遺伝子改変マウスとの交配も進んでいることから、本研究は順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
IL-4レポーターマウスを用いて、IL-13産生細胞と同様に大腸粘膜固有層におけるIL-4産生細胞を同定する。また、 IL-4、IL-13のそれぞれをノックアウトすることで、これらのサイトカインのどちらが腸管上皮バリアの破綻に関与しているかを検討する。さらに、腸管上皮細胞のタイトジャンクション関連分子の発現と局在を検討する。また、JAK阻害剤がFoxp3 cKOマウスで見られる腸管上皮バリア破綻を抑制することができるかを検討する。IL-4/IL-13のターゲットが腸管上皮細胞であるかを検討するために腸管上皮細胞のみでIL-4Rαが欠損するマウスを作製する。
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