新規リン脂質によるがん悪性化制御機構の解明

• Project/Area Number: 23K06609
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 徳田 恵美 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, プロジェクト助教 (30598925)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐々木 純子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授(キャリアアップ) (30333371)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 脂質 / がん / リン脂質 / 上皮間葉転換

Outline of Research at the Start

申請者は新規リン脂質を発見し、その機能解明に取り組んでいる。これまでに新規脂質はがん組織やがん細胞株で蓄積し、細胞運動能の亢進と細胞間接着の低下を引き起こすことを明らかにした。さらに申請者は生成酵素を網羅的に探索し、生成酵素を見出した。データベース解析により、いくつかのがんで生成酵素の遺伝子増幅と予後との間に正の相関があることも見出している。これらの結果から、新規脂質はがんの悪性化を促進するとの仮説を立てた。そこで、本研究では新規脂質よるがん悪性化機構を解明し、マウスやヒトレベルにおいても新規脂質ががん悪性化の重要因子であると示すことを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究代表者はがんで増加する新規リゾリン脂質の機能解明を目的として本課題に取り組んでいる。これまでに研究代表者は新規リゾリン脂質の生成酵素を同定している。そこで2種類のがん細胞株において、この生成酵素をテトラサイクリン依存的にノックダウンする株を樹立した。これらの樹立したノックダウン株において、テトラサイクリン誘導により生成酵素をノックダウンすると、新規リゾリン脂質量が減少することを確認した。
この生成酵素ノックダウン細胞株を用いてがん細胞特性を調べたところ、生成酵素のノックダウンにより細胞増殖が抑制されることが明らかとなった。この細胞増殖抑制効果は種類の異なる2種類のがん細胞株どちらでも見られたことから、新規リゾリン脂質生成酵素による細胞増殖制御はがん細胞に普遍的に見られる効果である可能性が考えられられた。
さらに、生成酵素をノックダウンした際にどのようなシグナル伝達経路が変化しているかをウエスタンブロットなどにより調べたところ、細胞増殖に関与することが知られている分子の発現や翻訳後修飾状態が変化していることを見出した。
今後は新規リゾリン脂質がこれらの分子の発現や翻訳後修飾を制御することで、細胞増殖に関与しているかを検討していく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

新規リゾリン脂質が細胞増殖に関与していることを発見した。細胞増殖は当初予想していた上皮間葉転換の主な現象ではないが、がんの悪性化において非常に重要である。
今回の発見は新規リゾリン脂質によるがん悪性化制御機構を解明する大きな前進となったと考えている。

Strategy for Future Research Activity

新規リゾリン脂質によるがん悪性化制御機構が当初予想していた上皮間葉転換によるものではなく、細胞増殖制御によるものである結果が出たことから、上皮間葉転換ではなく細胞増殖を制御するシグナル伝達経路を調べることに計画を変更する。とはいえ、主な作用機序は大きく変わらないと考えられるので、ターゲットとする分子を変更し、主な計画はそのまま進める予定である。