| Project/Area Number |
23K06610
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
西村 建徳 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (10624869)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | ミトコンドリア / 葉酸代謝経路 / がん転移 / 葉酸代謝 / エピゲノム |
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| Outline of Research at the Start |
本研究ではなぜミトコンドリア内葉酸代謝阻害により、再発・転移に関与する腫瘍原生能が低下するのかを阻害剤によるエピゲノム変化を解析することで、原因遺伝子の同定とその変化の機序までを明らかにする。複数あるミトコンドリア内葉酸代謝酵素のうち、本研究では、その特異的阻害剤は唯一存在するMethylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2)をミトコンドリア葉酸代謝阻害の作用点とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
葉酸代謝経路は細胞質とミトコンドリア内で代謝反応が起きている。がんでは正常細胞と比較してミトコンドリア内の葉酸代謝酵素の発現量が上昇していることがわかっていた。このことからミトコンドリア内葉酸代謝酵素ががん治療の標的になることが示唆されてきた。
これまでの申請者の研究からミトコンドリア内葉酸代謝酵素の一つであるMTHFD2をノックダウン、あるいは阻害すると増殖が抑えられることがわかっていた。加えて、腫瘍原生能(tumor initiating ability)が減弱することがわかっていた。しかし、tumor initiating ability以外の転移という多段階のプロセスを完遂するために必要な形質の変化についてはまだ研究報告が不十分であった。
今年は転移に有利に働く形質の中で、epithelal to mesenchymal transition（EMT）についての解析を行った。その結果、MTHFD2をノックダウンすると、上皮様の形質が増強され、細胞の移動能が低下した。興味深いことにMTHFD2ノックダウンによる増殖阻害は長期の細胞培養によりレスキュー（ノックダウンの状態に順応）されるのに対し、上皮様形質の増強は長期の細胞培養を経ても維持された。そして、この形質転換はヒトに限らず、イヌを始めたとした他の種のがん細胞でも見られた。このことからヒトに限らない生物においてもMTHFD2の阻害が転移抑制に働くことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度までの研究から種を超えてがんにおけるミトコンドリア内葉酸代謝酵素MTHFD2の阻害が転移に対して抑制的に働くことを種々の実験系を用いて確認することができた。また、他のミトコンドリア内葉酸代謝酵素を阻害した際に同様の結果が得られるのか否かについても徐々にデータが蓄積されてきている。そして、酵素阻害が実際に転移を生体内で抑制するのか否かを評価するマウスの系もできつつある。これらの状況から研究はおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度までにMTHFD2をはじめとしたミトコンドリア内葉酸代謝酵素のノックダウンや阻害によるがん細胞の増殖阻害、転移に重要なEMTやtumor initiating abiltyの減弱という表現型が種を超えて確認された。増殖阻害については申請者や他の研究者らの研究によりプリン核酸の枯渇が重要な要因の一つであることがわかっているが、なぜミトコンドリア内葉酸代謝酵素のノックダウンや阻害がEMTやtumor initiating abiltyを減弱させるのかについての作用機序はいまだはっきりとしていない。残りの一年でこの作用機序の解明を行っていきたい。
加えてEMTやtumor initiating abiltyの減弱が結果的に生体内におけるがんの転移を抑制できるのかについてもマウスの実験を用いてはっきりとした結論を得たいと考えている。
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