Mechanism of HSP90-mediated induction of cell death in WT1 mutant/overexpressing leukemia

• Project/Area Number: 23K06632
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 細野 奈穂子 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (50509312)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 南 陽介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (60513752)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: WT1 / HSP90 / 急性骨髄性白血病

Outline of Research at the Start

Wilms tumor 1(WT1)は急性骨髄性白血病の発症と増殖に関与する分子であり、WT1の過剰発現は、がん遺伝子の活性化および治療抵抗性を示す予後不良の形質である。WT1分子はシャペロン蛋白のHsp90により安定化されており、特にWT1を過剰発現/WT1変異型の白血病細胞においてその依存性が高いことが示唆されている。治療抵抗性の形質を有するWT1過剰発現/変異型白血病細胞に対して、Hsp90の機能を阻害することにより、既存の治療薬との併用による殺細胞性効果の増強を誘導する事を目的とする。本研究の成果により、Hsp90を介する選択的阻害剤を用いた新規治療戦略の根拠の確立をめざす。

Outline of Annual Research Achievements

WT1高発現白血病細胞株を用いて、HSP90阻害剤の添加を行い、細胞増殖抑制濃度の検討を行った。HSP90阻害剤単独での細胞増殖抑制効果は認められたが、薬剤排泄ポンプであるMultidrug resistance-associated protein(MRP)タンパクを高発現している細胞株ではHSP90阻害剤による抗腫瘍効果は得られなかった。また、HSP90阻害剤の20％および50％増殖阻止濃度下でWT1の発現量の変化を検討すると、骨髄系腫瘍細胞においてはHSP90阻害剤の濃度依存性に発現の低下が認められたものの、リンパ球性白血病細胞ではWTの発現低下はみられなかった。さらに、HSP90阻害剤と殺細胞性抗がん剤の併用効果を検討すると、併用による抗腫瘍効果の増強がみられ、MRP高発現細胞株においても、MRPに依存しない殺細胞性抗がん剤では、併用による抗腫瘍効果の増強がみられた。これらの結果より、今後骨髄系腫瘍細胞での検討を深めていく。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

実験に従事するエフォートが減ったため。

Strategy for Future Research Activity

1年目の解析にて、研究の具体的な方向性が明らかとなっており、標的分子の追及を行っていく。