シングルセルエピゲノム解析による膵臓がん悪性化に関与する非翻訳長鎖RNAの同定

• Project/Area Number: 23K06633
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 新城 恵子 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (40641618)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 長鎖非翻訳RNA / 膵臓がん / scATAC-seq

Outline of Research at the Start

KPCマウスを用いて膵臓がん悪性化に関わるlncRNAの同定を目指す。KPCマウスでは膵臓特異的にKRAS変異とTP53変異が誘導され、生後3週では正常膵臓組織であるが、8週では前がん病変である膵上皮内腫瘍性病変（PanIN）、12週以降では膵臓がん病変を有する。それぞれの段階で膵臓組織を回収してscATAC-seqとscRNA-seqを行い、膵臓がん悪性化に関わるlncRNAを同定する。

Outline of Annual Research Achievements

膵臓がんは難治性のがんであり、いまだ診断後の長期生存は極めて難しい。したがって膵臓がんの悪性化機序の解明、さらにその鍵となる分子を標的とした新規治療法の開発が求められている。近年の膵臓がんのシングルセル解析から、組織内の組織不均一性が明らかとなってきた。さらに予想以上にタンパク質コード遺伝子領域以外から転写される非翻訳RNAの発現の多様性と重要性が明らかになりつつある。従って膵臓がんの組織不均一性の機序解明には非翻訳RNA、とりわけ長鎖非翻訳RNA (lncRNA)に注目した悪性化分子機序の解明が喫緊の課題である。
本研究では膵臓がん悪性化に寄与するlncRNAを同定する。同定したlncRNAは詳細な機能解析を行い、膵臓がんの新たな治療標的としての可能性を評価する。
本年度は膵臓がんマウスモデルの膵臓を用いたscATAC-seqとscRNA-seqを実施し、候補遺伝子の同定を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

KPCマウスを用いて膵臓がん悪性化に関わるlncRNAの同定を行うため、scATAC-seqとscRNA-seqを実施した。
悪性化に関わるlncRNAを複数同定した。このうち1個については、ヒト膵臓がん細胞株を用いて発現や局在の確認を行った。
同時に、がん関連線維芽細胞における重要な遺伝子の同定をすることができたため、この機能解析も行った。

Strategy for Future Research Activity

悪性化に関わるlncRNAの機能解析を進める。候補lncRNAの発現誘導条件や局在、結合タンパク質の同定などを予定している。
がん関連線維芽細胞における重要な遺伝子についても機能解析を進める。

Research Products

• [Journal Article] Astrocyte-induced mGluR1 activates human lung cancer brain metastasis via glutamate-dependent stabilization of EGFR. (2024)
  • Author(s): Ishibashi Kojiro、Ichinose Toshiya、Kadokawa Riki、Mizutani Ryo、Iwabuchi Sadahiro、Togi Sumihito、Ura Hiroki、Tange Shoichiro、Shinjo Keiko、Nakayama Jun、Nanjo Shigeki、Niida Yo、Kondo Yutaka、Hashimoto Shinichi、Sahai Erik、Yano Seiji、Nakada Mitsutoshi、Hirata Eishu.
  • Journal Title: Developmental Cell Volume: 59 Issue: 5 Pages: 579-594
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2024.01.010
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mutation of the SWI/SNF complex component Smarce1 decreases nucleosome stability in embryonic stem cells and impairs differentiation (2024)
  • Author(s): Kashiwagi Katsunobu、Yoshida Junko、Kimura Hiroshi、Shinjo Keiko、Kondo Yutaka、Horie Kyoji
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 137 Issue: 6
  • DOI: 10.1242/jcs.260467
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rapid detection of the MYD88 L265P mutation for pre‐and intra‐operative diagnosis of primary central nervous system lymphoma. (2023)
  • Author(s): Yamaguchi Junya、Ohka Fumiharu、Kitano Yotaro、Maeda Sachi、Motomura Kazuya、Aoki Kosuke、Takeuchi Kazuhito、Nagata Yuichi、Hattori Hikaru、Tsujiuchi Takashi、Motomura Ayako、Nishikawa Tomohide、Kibe Yuji、Shinjo Keiko、Kondo Yutaka、Saito Ryuta.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: - Issue: 6 Pages: 2544-2551
  • DOI: 10.1111/cas.15762
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutation detection of urinary cell-free DNA via catch-and-release isolation on nanowires for liquid biopsy (2023)
  • Author(s): Takahashi Hiromi、Yasui Takao、Hirano Masaki、Shinjo Keiko、Miyazaki Yusuke、Shinoda Wataru、Hasegawa Takeshi、Natsume Atsushi、Kitano Yotaro、Ida Mikiko、Zhang Min、Shimada Taisuke、Paisrisarn Piyawan、Zhu Zetao、Ohka Fumiharu、Aoki Kosuke、Rahong Sakon、Nagashima Kazuki、Yanagida Takeshi、Baba Yoshinobu
  • Journal Title: Biosensors and Bioelectronics Volume: 234 Pages: 115318-115318
  • DOI: 10.1016/j.bios.2023.115318
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Fusobacterium infection facilitates the development of endometriosis through the phenotypic transition of endometrial fibroblasts. (2023)
  • Author(s): Muraoka Ayako、Suzuki Miho、Hamaguchi Tomonari、Watanabe Shinya、Iijima Kenta、Murofushi Yoshiteru、Shinjo Keiko、Osuka Satoko、Hariyama Yumi、Ito Mikako、Ohno Kinji、Kiyono Tohru、Kyo Satoru、Iwase Akira、Kikkawa Fumitaka、Kajiyama Hiroaki、Kondo Yutaka.
  • Journal Title: Science Translational Medicine Volume: 15 Issue: 700 Pages: 700-700
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.add1531
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TUG1-mediated R-loop resolution at microsatellite loci as a prerequisite for cancer cell proliferation. (2023)
  • Author(s): Suzuki Miho M.、Iijima Kenta、Ogami Koichi、Shinjo Keiko、Murofushi Yoshiteru、Xie Jingqi、Wang Xuebing、Kitano Yotaro、Mamiya Akira、Kibe Yuji、Nishimura Tatsunori、Ohka Fumiharu、Saito Ryuta、Sato Shinya、Kobayashi Junya、Yao Ryoji、Miyata Kanjiro、Kataoka Kazunori、Suzuki Hiroshi I.、Kondo Yutaka.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 4521-4521
  • DOI: 10.1038/s41467-023-40243-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規LSD1阻害剤の開発と脳腫瘍に対する治療効果 (2023)
  • Author(s): 新城恵子、梅原崇史、鈴木美穂、近藤 豊
  • Organizer: 第16回エピジェネティクス研究会年会
• [Presentation] LSD1を標的とした脳腫瘍の新規治療薬の開発 (2023)
  • Author(s): 新城恵子、梅原崇史、近藤 豊
  • Organizer: 第27回分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] 脳腫瘍を標的とした新規LSD1阻害剤の開発 (2023)
  • Author(s): 新城恵子、梅原崇史、室伏 善照、鈴木美穂、近藤 豊
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Book] がんゲノムペディア“エピゲノム創薬” (2024)
  • Author(s): 新城恵子、近藤豊
  • Total Pages: 254
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 9784758121309
• [Book] 遺伝を考える“エピジェネティクス” (2023)
  • Author(s): 新城恵子、近藤 豊
  • Total Pages: 309
  • Publisher: 日本医師会雑誌
• [Book] 胆と膵 (2023)
  • Author(s): 新城恵子、近藤豊
  • Total Pages: 101
  • Publisher: 医学図書出版
  • ISBN: 9784865175400