| Project/Area Number |
23K06696
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
内藤 祐二朗 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30800982)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 腫瘍免疫 / セマフォリン / バイオマーカー / T細胞 / 免疫チェックポイント阻害薬 |
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| Outline of Research at the Start |
免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、がん治療において大きな革新をもたらした。しかし、ICIが臨床的に有効な患者はごく一部であり、ICIの反応性を予測するバイオマーカー（BM）とその有効性を高める新規治療法の開発が急務である。
申請者は、腫瘍に発現するSemaphorin4A（Sema4A）が腫瘍局所においてCD8陽性T細胞を活性化し、その発現が抗PD-1抗体の治療効果と相関することを見出した。そこで、Sema4AがICIの効果を予測するBMとなるかの検証を行うとともに、Sema4AがCD8陽性T細胞を活性化するメカニズムを探索し、がん免疫療法の有効性を高める新規治療法の開発に挑戦する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
①神経ガイダンス因子の一つであるセマフォリン4Aが、がん微小環境において抗腫瘍リンパ球を活性化するメカニズムの一端として、リンパ球内部の代謝変化（細胞内ポリアミン合成の促進）をもたらす事を見出した。また、リンパ球上のT細胞受容体発現制御に影響を及ぼす事も見出しており、そのメカニズムをさらに追及するための実験系の構築（細胞株の作成や顕微鏡観察の条件検討）を進めている。
②免疫チェックポイント阻害薬の効果を予測するバイオマーカーとしての有用性を検証するため、大阪大学医学部附属病院とその関連施設において免疫チェックポイント阻害薬を投与した肺癌患者の腫瘍検体を多数収集した。腫瘍におけるセマフォリン４Aの発現を免疫染色にて評価し、実臨床における治療効果との相関を検証する予定である。
③マウスの担癌モデルにおいて、リコンビナントセマフォリン４A蛋白静脈内投与が抗PD-1抗体の治療効果を高める事は検証済みであるが、最も有用な投与経路を確立するため、担癌マウスモデルを用いて腫瘍内投与の有用性を検証している。
④腫瘍環境にセマフォリンを誘導する治療方法が有用であるかを検証するため、担癌マウスモデルにおいてTet-onシステムを用いて腫瘍細胞にセマフォリン４Aを誘導する実験系を確立する予定である。現在のところ、実験系に必要な細胞株の作成を進めている。細胞株の作成が完了すれば、引き続いてマウスへの投与・治療実験を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの経過に継続して研究を行っており、おおむね想定通りと考える
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| Strategy for Future Research Activity |
概要に記した通り、引き続き現在の研究計画に沿って検証を進める予定である。
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