未分化多形肉腫オルガノイドを用いた治療標的分子の探索と新規治療の開発

• Project/Area Number: 23K06758
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Osaka International Cancer Institute
• Principal Investigator: 吉田 恵一 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 次世代がん医療開発センター 副センター長 (90365437)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: がん / 肉腫 / オルガノイド / 悪性腫瘍 / 希少がん / 軟部腫瘍

Outline of Research at the Start

希少がんの一種である未分化多形肉腫(UPS)に対する有効な新しい抗がん剤の開発を目的とする。UPSは化学療法に対して抵抗性を示すことが多く、標準治療として適応を持つ抗がん剤の種類が少ないことから、有効な新規抗がん剤の開発が求められている。本研究では、複数の臨床検体からUPS オルガノイドを作成し、オルガノイドを用いた薬剤応答性・増殖特性等の薬効解析、遺伝子発現解析、病理学的解析等の細胞特性に関する解析を行う。さらに臨床情報と紐付けた性状解析を行うとともに、薬剤スクリーニング及び治療モデルによる薬効評価を行う。これらの解析によってUPSの特性に基づいた新しい抗がん剤の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究計画では、希少がんの一種である未分化多形肉腫(Undifferentiated pleomorphic sarcoma: UPS)に対する有効な新しい抗がん剤の開発を目的とする。UPSは中高年以上に発生することが多い悪性軟部腫瘍で、高率に再発・転移を起こす予後不良な腫瘍である。UPSは化学療法に対して抵抗性を示すことが多いこと、UPSに対する標準治療として適応を持つ抗がん剤の種類が少ないこと（化学療法はドキソルビシン単剤が標準）などから、有効な新規抗がん剤の開発が求められている。その開発のためにはUPSの腫瘍分子メカニズムの理解が必須であるが、細胞株などの研究リソースは少なく、その性状理解や新規治療法の研究開発を遅滞させる大きな要因となっている。本研究では、複数の臨床検体からUPSオルガノイドを作成することで研究リソースの不足を補いつつ、①UPSオルガノイドを用いた薬剤応答性・増殖特性等の薬効解析と治療情報との比較解析、②遺伝子発現、病理学的解析、細胞特性の解析と臨床情報と紐付けた性状解析、③①、②から明らかにした細胞特性に基づく薬剤スクリーニングおよび治療モデルによる薬効評価、④治療抵抗性の原因究明及び治療抵抗性の改善のためのコンパニオンドラッグの探索を行う。これらの解析によってUPSの特性に基づいた新しい抗がん剤の開発を目指す。
本年度は、研究推進のための安定した研究リソースの拡充に努めた。本研究推進の要となるオルガノイドの拡充を図るため、UPS患者の臨床検体の収集（14検体）し、オルガノイド培養を試みた。また、これまでの収集したサンプル（39検体）のうち、凍結保管している臨床検体を免疫不全マウスへ移植しPDXマウスの作成を開始した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

UPS患者の臨床検体はもれなく収集できており、順調に検体数は増加している。収集した検体は可能な場合は当日中にオルガノイド培養に供し、増殖が認められた検体については適切なタイミングで免疫不全マウスへの移植を行なっている。培養を行わない検体については、適切な前処理を行い液体窒素下で凍結保管し、後日オルガノイド培養や免疫不全マウスへの移植を行うことで研究リソースの拡充に取組んでいる。

Strategy for Future Research Activity

収集した臨床検体はオルガノイド培養に供し、より多くの株の樹立を試みる。樹立できた株については、薬剤感受性試験を行いその反応によるUPSの層別化を試みる。また、次世代シーケンサーでの遺伝子発現解析やExome解析等を行い、オミクスデータによる層別化を試みる。これらさまざまな解析結果に基づいてUPSの層別化を行うとともに治療効果の期待できる薬剤の探索を進める。