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癌免疫応答ロバストネスの維持を基盤とする癌免疫療法の開発

Research Project

Project/Area Number 23K06761
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

森本 創世子  大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座助教 (10649023)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
KeywordsCRISPR-guide RNA library / エピジェネティック制御 / 増殖能 / NGS / TCF-1
Outline of Research at the Start

CRISPR-guide RNA large libraryによる網羅的遺伝子ノックアウトと次世代シーケンサーを活用し、「細胞傷害性T細胞の長期生存」と、「リソースT細胞の補充」を可能にする標的遺伝子を探索・同定し、すべての癌患者に効果的な新規癌免疫療法の開発に発展させることを目指して本研究課題を遂行する。

Outline of Annual Research Achievements

①長期生存する細胞傷害性T細胞の作製実験では、昨年度までの我々の研究で同定された、CD27発現維持に関与する遺伝子Xが、どのようなエピジェネティック状態のT細胞に驚異的な増殖能を付与するかを調べた。T細胞は分化段階によってエピジェネティック状態が異なることが知られている。そこで、細胞表面分子の発現の有無によって、分化段階の若いT細胞と分化が進んだT細胞の2つに分け、それぞれのT細胞で遺伝子X発現抑制による増殖能を評価した。その結果、分化段階の若いT細胞は驚異的な増殖能を獲得したのに対し、分化が進んだT細胞は獲得できないことが分かった。②TCF-1発現維持のための標的遺伝子を同定する実験では、Cas9ノックインTCF-1レポーターマウス由来CD8T細胞を高濃度IL-2存在下で培養後、TCF-1highを示すT細胞集団でノックアウトされている遺伝子群を同定することに成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CRISPR-guide RNA libraryを用いた実験系を初め、すでに確立済みの実験系を用いたため、複数の実験を同時に行うことができた。

Strategy for Future Research Activity

①長期生存する細胞傷害性T細胞の作製実験では、(1)マウスT細胞と同じ現象がヒトT細胞でも起こるかを評価する。具体的には、エピジェネティック状態に着目し、”pure” naive T細胞で遺伝子Xをノックアウトすると増殖能を獲得するが、分化が進んだT細胞では獲得しないかどうかを評価する。(2)遺伝子XノックアウトT細胞による抗腫瘍効果を担癌マウスモデルを用いて評価する。(3)遺伝子Xの下流で働き、T細胞の増殖能獲得に寄与する転写因子、ならびにその転写因子が制御する遺伝子を同定する。
② TCF-1発現維持のための標的遺伝子を同定する実験では、(1)急性感染症マウスモデルを用いて、TCF-1high維持に寄与する遺伝子のT細胞における働きを明らかにする。(2)同定された遺伝子群のT細胞における働きを明らかにする。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2023 2022

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Enhanced antitumor activity of a novel, oral, helper epitope-containing WT1 protein vaccine in a model of murine leukemia2023

    • Author(s)
      Minagawa Hikaru、Hashii Yoshiko、Nakajima Hiroko、Fujiki Fumihiro、Morimoto Soyoko、Nakata Jun、Shirakawa Toshiro、Katayama Takane、Tsuboi Akihiro、Ozono Keiichi
    • Journal Title

      BMC Cancer

      Volume: 23 Issue: 1 Pages: 167-167

    • DOI

      10.1186/s12885-023-10547-5

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Establishment of a novel NFAT-GFP reporter platform useful for the functional avidity maturation of HLA class II-restricted TCRs2023

    • Author(s)
      Fujiki Fumihiro、Morimoto Soyoko、Nishida Yuya、Tanii Satoe、Aoyama Nao、Inatome Miki、Inoue Kento、Katsuhara Akiko、Nakajima Hiroko、Nakata Jun、Nishida Sumiyuki、Tsuboi Akihiro、Oka Yoshihiro、Oji Yusuke、Sogo Shinji、Sugiyama Haruo
    • Journal Title

      Cancer Immunology, Immunotherapy

      Volume: in press Issue: 7 Pages: 2347-2356

    • DOI

      10.1007/s00262-023-03420-8

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] WT1 Trio Peptide-Based Cancer Vaccine for Rare Cancers Expressing Shared Target WT12023

    • Author(s)
      Oji Y, Kagawa N, Arita H, Naka N, Hamada KI, Outani H, Shintani Y, Takeda Y, Morii E, Shimazu K, Suzuki M, Nishida S, Nakata J, Tsuboi A, Iwai M, Hayashi S, Imanishi R, Ikejima S, Kanegae M, Iwamoto M, Ikeda M, Yagi K, Shimokado H, Nakajima H, Hasegawa K, Morimoto S, Fujiki F 他
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 15 Issue: 2 Pages: 393-393

    • DOI

      10.3390/cancers15020393

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An oral WT1 protein vaccine composed of WT1-anchored, genetically engineered Bifidobacterium longum allows for intestinal immunity in mice with acute myeloid leukemia2022

    • Author(s)
      Nakagawa Natsuki、Hashii Yoshiko、Kayama Hisako、Okumura Ryu、Nakajima Hiroko、Minagawa Hikaru、Morimoto Soyoko、Fujiki Fumihiro、Nakata Jun、Shirakawa Toshiro、Katayama Takane、Takeda Kiyoshi、Tsuboi Akihiro、Ozono Keiichi
    • Journal Title

      Cancer Immunology, Immunotherapy

      Volume: 72 Issue: 1 Pages: 39-53

    • DOI

      10.1007/s00262-022-03214-4

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Isolation of a novel high-avidity TCR in pancreatic cancer patients receiving the combination of WT1126 peptide vaccine plus gemcitabine2023

    • Author(s)
      Soyoko Morimoto, Fumihiro Fujiki, Akinori Nagata, Satsuki Okafuji, Jun Nakata, Hiroko Nakajima, Akihiro Tsuboi, Yoshiko Hashii, Yoshihiro Oka, Yusuke Oji, Takeshi Ishikawa, Shinichi Egawa, Shingo Koido, Haruo Sugiyama, Sumiyuki Nishida
    • Organizer
      The 10th International Conference on WT1 in human neoplasia
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] GEM併用WT1ワクチン投与膵癌患者から単離したWT1126特異的high-avidity TCRのTCR-T細胞療法への応用2023

    • Author(s)
      森本 創世子、藤木 文博、西田 純幸、永田 暁教、中田 潤、中島 博子、尾路 祐介、岡芳弘、杉山 治夫
    • Organizer
      第51回 日本臨床免疫学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] TCF1レポーターマウスを活用した腫瘍局所と所属リンパ節に存在する癌抗原特異的CD8+ T細胞の分類と解析2023

    • Author(s)
      永田 暁教、藤木 文博、森本 創世子、中田 潤、西田 純幸、中島 博子、橋井 佳子、坪井 昭博、岡 芳弘、尾路 祐介、杉山 治夫
    • Organizer
      第27回 日本がん免疫学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] CD19キメラ抗原受容体のN末側領域の改変によるCAR-T細胞の機能増強2023

    • Author(s)
      岡藤 咲月、森本 創世子、藤木 文博、竹内 杏樹、中田 潤、中島 博子、岡 芳弘、尾路 祐介、杉山 治夫
    • Organizer
      第15回 日本血液疾患免疫療法学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] GEM併用WT1ワクチン投与膵癌患者からのWT1126特異的high avidity TCRの単離2023

    • Author(s)
      森本 創世子、藤木 文博、西田 純幸、永田 暁教、岡藤 咲月、中田 潤、中島 博子、岡 芳弘、尾路 祐介、杉山 治夫
    • Organizer
      第15回 日本血液疾患免疫療法学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] TCF1レポーターマウスを活用した腫瘍局所と所属リンパ節に存在する癌抗原特異的CD8+ T細胞の分類と解析2023

    • Author(s)
      永田 暁教、藤木 文博、森本 創世子、中田 潤、西田 純幸、中島 博子、橋井 佳子、坪井 昭博、岡 芳弘、尾路 祐介、杉山 治夫
    • Organizer
      第15回 日本血液疾患免疫療法学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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