| Project/Area Number |
23K06801
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 51020:Cognitive and brain science-related
|
|---|
| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
|---|
Principal Investigator |
柳下 聡介 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第五部, 室長 (30585592)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
|
|---|
| Keywords | アルツハイマー病 / タウ / 神経活動 / 神経原線維変化 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
加齢やアルツハイマー病によって，神経細胞の中に神経原線維変化(NFT)というものが形成される。NFTは，神経細胞内にタウというタンパク質が蓄積したものである。NFTを形成するタウは，本来のタウとは異なる性質を示す。しかし，最初のNFTがどのような条件下で形成されるのかは全く明らかになっていない。これまでに申請者は，神経細胞の活動によって，タウの状態が変化し得ることを見出してきた。本研究では，神経細胞の活動に伴って起きる現象の一部を阻害することによって，NFTの形成が起きる可能性について検証するものである。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
タウタンパク質は，過剰なリン酸化を受けると凝集して，神経原線維変化を形成する。神経原線維変化は，加齢した脳やアルツハイマー病の脳で見られる。タウのリン酸化がどのような条件で変化するのかを理解することは，脳の加齢やアルツハイマー病の発症メカニズムを理解する上で重要である。大きく分けて，二つのテーマで研究を進めた。
一つは，間歇的低酸素負荷モデルを用いた研究である。これまでに，間歇的低酸素負荷を施すとタウのリン酸化が増加することを見出していた。本研究においては，新たにアルツハイマー病モデルマウスを用いた研究を遂行した。その過程で，間歇的低酸素負荷がアミロイドβタンパク質（アルツハイマー病脳で蓄積が見られるタンパク質の一つ）の酸性を増加させること，やはり，タウのリン酸化を増加させることを見出した。特に興味深かったのは，間歇的低酸素負荷をしばらく行った後，マウスを通常環境で飼育してもその効果が持続していたことである。また，神経活動によって発現が増える遺伝子・タンパク質の量を調べたところ，間歇的低酸素負荷によってタンパク質翻訳が抑制されている可能性を見出した。
もう一つは，神経活動を起こした際に起きるタウのリン酸化の変化についての研究である。神経細胞でもマウスの脳においても，神経活動を惹起するとタウのリン酸化が減少することを明らかにした。今年度については，どの部分のリン酸化が変動するのかを明らかにした。また，その部位についての変異体を作製し，それらが微小管との結合に与える影響について解析を行った。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
実験の遂行上，様々なトラブルはあるが，おおむね順調に進捗した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後は，神経活動によって引き起こされるタンパク質翻訳に対して，タウがどのような影響を与えるのかを解析する。また，これまでにタウの機能に重要であると思われるリン酸化部位に関する変異型タウをノックインした細胞を作り，解析を行う。
|
