脆弱X関連振戦運動失調症候群の不安定リピート伸長による細胞死と腫瘍化メカニズ ム

• Project/Area Number: 23K06808
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 松浦 徹 自治医科大学, 医学部, 教授 (90402560)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: FXTAS / 体細胞モザイク / リピート不安定性 / 腫瘍化 / ミスマッチ修復遺伝子 / 脆弱X関連振戦失調症候群 / 不安定リピート伸長 / ゲノム不安定性 / 神経細胞死

Outline of Research at the Start

本研究の目的は、FXTAS CGGリピート伸長制御因子を明らかにし、神経細胞死や腫瘍化に至る機構を解明して、治療法開発に応用することにある。そのために次のことを明らかにしていく。

①腫瘍を含むFXTAS体細胞組織においてリピート不安定性はどのようになっているか
②そのリピート不安定性制御因子は何か、そのメカニズムは何か
③そのリピート不安定性がどのように神経細胞死・腫瘍化をもたらすのか

Outline of Annual Research Achievements

FXTASは、FMR1遺伝子の5’UTRリピート長が 55 から 200に不安定伸長すると発症する神経変性疾患である。FXTASの詳細な分子病態は不明であり、腫瘍も高頻度に合併する。FXTAS剖検凍結組織（神経～非神経組織、膵臓・膵癌組織を含む計21組織）、白血球・リンパ芽球からDNAを抽出し、膵臓癌組織のリピート長が正常膵組織を含めたその他の組織に比べて著しく伸長し、不安定になっていることを確認した。更に、罹患神経組織（小脳）と非罹患神経・他臓器との比較解析を施行した。神経組織・非神経組織間共にマイルドな体細胞モザイクを認めたが、各組織のリピート不安定性は乏しかった。罹患組織と非罹患組織間の
リピート長・不安定性との明らかな相関は認めなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画通りに研究に着手し、結果を得た。

Strategy for Future Research Activity

FXTAS CGGリピート長の体細胞不安定性メカニズムを明らかにするために、複数のミスマッチ修復遺伝子(MMR)群 の役割を明らかにする。各組織からDNAと同時に抽出したRNA・タンパクを用いて、リアルタイムRT-PCR とウエスタンブロット法で各種MMR発現レベルを解析し、リピート長と不安定性との相関を検討する。その結果、最もリピート伸長と不安定性に寄与するMMRを決定する。