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Mechanism of chronic pain regulation associated with HS3ST4 gene region

Research Project

Project/Area Number 23K06839
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Medical Science

Principal Investigator

大岡 静衣  公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80313097)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 西澤 大輔  公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
KeywordsHS3ST4 / 転写開始 / 慢性疼痛 / 一塩基多型 / 神経障害性疼痛 / 転写開始部位
Outline of Research at the Start

慢性疼痛には根本原因が不明なものが多い。私たちは、慢性疼痛全般に共通する HS3ST4 遺伝子関連疼痛要因が存在する可能性、HS3ST4 蛋白質が高発現する神経細胞の融合により、障害神経細胞がレスキューされ疼痛持続に繋がる可能性を示した。また、HS3ST4 遺伝子の新規転写産物が神経細胞に存在することを発見した。HS3ST4 に関する慢性疼痛の原因は、HS3ST4 蛋白質発現増加と、HS3ST4 遺伝子新規転写産物に由来する機構の複合要因である可能性が考えられることから、新たな慢性疼痛機構の仮説を提唱し、HS3ST4 慢性疼痛調節機構ネットワークを解明する。

Outline of Annual Research Achievements

Heparan sulfate-glucosamine 3-O-sulfotransferase 4(HS3ST4)検出の効率化を図るため、CRISPR-Cas9 ゲノム編集により、HiBiT タグを HS3ST4 の C 末端にノックイン(HS3ST4-HiBiT)した神経培養細胞を作製した。HiBiT タグは、LgBiT サブユニットに高親和性で結合し、ルシフェレース活性を示すことから、抗 HS3ST4 抗体を介さない全長・欠失 HS3ST4-HiBiT の ウエスタンブロッティングを行った。しかし、期待された感度は得られず、現状では抗体による検出の方が高感度であった。
胎児脳等でプロモーター・エンハンサー領域であり、疼痛関連一塩基多型を含む新規転写開始領域上流配列を抽出し、その下流に蛍光蛋白質またはルシフェレースを発現するプラスミド、およびそのプロモーター・エンハンサー領域の欠損変異体を作製し、神経培養細胞に導入し、蛍光顕微鏡観察またはルシフェレースアッセイを行った。新規転写開始領域上流配列中の転写開始活性の高い領域が判明した。また、新規転写開始領域から産生される新規部分欠失HS3ST4が、サイトメガロウイルスプロモーター、EF1αプロモーター活性を促進することを明らかにした。新規部分欠失HS3ST4は、転写の場である核内にも存在することを確認した。
新規転写開始領域に結合する転写因子の高精度予測ツールで、低 P 値(P < 10^-5)で予測され、組織特異的・発達時期特異的発現特性が全長・欠失 HS3ST4 mRNA 発現と合致する転写因子候補を特定した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒトサンプル解析等予定より遅れている部分もあるが、プロモーター活性解析等進展している部分もあり、総合的に見ておおむね予定通りに進展している。

Strategy for Future Research Activity

HS3ST4 イントロン新規転写開始部位および部分欠失HS3ST4に関する解析をさらに進める。それらの結果が出次第、ヒトサンプル解析に着手する。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2023 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (6 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Single-nucleotide polymorphisms of the PAR2 and IL-17A genes are significantly associated with chronic pain2023

    • Author(s)
      Soeda M*, Ohka S*, Nishizawa D, Iseki M, Yamaguchi K, Arita H, Hanaoka K, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Hayashida M, Ichinohe T, Fukuda K, Ikeda K
    • Journal Title

      Int J Mol Sci

      Volume: 24(24) Issue: 24 Pages: 17627-17627

    • DOI

      10.3390/ijms242417627

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Genome-wide association study identifies novel candidate variants associated with postoperative nausea and vomiting2023

    • Author(s)
      Nishizawa D, Morino R, Inoue R, Ohka S, Kasai S, Hasegawa J, Ebata Y, Nakayama K, Sumikura H, Hayashida M, Yokota M, Ikeda K
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 15(19) Issue: 19 Pages: 4729-4729

    • DOI

      10.3390/cancers15194729

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The rs216009 single-nucleotide polymorphism of the CACNA1C gene is associated with phantom tooth pain2023

    • Author(s)
      Morii Masako、Ohka Seii、Nishizawa Daisuke、Hasegawa Junko、Nakayama Kyoko、Ebata Yuko、Soeda Moe、Fukuda Ken-ichi、Yoshida Kaori、Koshika Kyotaro、Ichinohe Tatsuya、Ikeda Kazutaka
    • Journal Title

      Molecular Pain

      Volume: 19

    • DOI

      10.1177/17448069231193383

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Genome-wide association study identifies candidate loci associated with postoperative nausea and/or vomiting2023

    • Author(s)
      Daisuke Nishizawa, Ryozo Morino, Miyuki Yokot, Seii Ohka, Shinya Kasai, Junko Hasegawa, Yuko Ebata, Kyoko Nakayama, Kazutaka Ikeda
    • Organizer
      日本人類遺伝学会第68回大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 帯状疱疹後神経痛関連heparan sulfate glucosamine 3-O-sulfotransferase 4 遺伝子一塩基多型下流から発現する新規部分欠失蛋白質は、転写プロモーター活性を制御する2023

    • Author(s)
      大岡静衣、川路英哉、山田壮一、福井良子、長谷川準子、西澤大輔、福士秀悦、海老原秀喜、池田和隆
    • Organizer
      第70回日本ウイルス学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 慢性疼痛関連heparan sulfate glucosamine 3-O-sulfotransferase 4 遺伝子一塩基多型下流から発現する新規部分欠失蛋白質は、転写プロモーターを制御する2023

    • Author(s)
      大岡静衣、川路英哉、山田壮一、福井良子、長谷川準子、西澤大輔、福士秀悦、海老原秀喜、池田和隆
    • Organizer
      第53回日本神経精神薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 慢性疼痛は、自己免疫疾患に関与するPAR2およびIL-17Aの一塩基多型と有意に関連する2023

    • Author(s)
      添田萌、大岡静衣、西澤大輔、長谷川準子、中山京子,江畑裕子,福田謙一、池田和隆
    • Organizer
      第53回日本神経精神薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] PRTFDC1発現に関わるrs12411980一塩基多型は幻歯痛と有意に関連する2023

    • Author(s)
      新井田惇,大岡静衣,西澤大輔,添田萌,長谷川準子,中山京子,江畑裕子,福田謙一,池田和隆
    • Organizer
      第53回日本神経精神薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] TMEM132C遺伝子rs7296262多型は、がん性疼痛及び術後痛に対するオピオイド鎮痛薬で誘発される嘔気の発現と有意な関連を示した2023

    • Author(s)
      姜裕奈、大岡静衣、西澤大輔、長谷川準子,中山京子,江畑裕子,照井健、石谷邦彦、森野良蔵、横田美幸、小鹿恭太郎、一戸達也、池田和隆
    • Organizer
      第53回日本神経精神薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Remarks] 東京都医学総合研究所依存性物質プロジェクトHP

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/abuse/

    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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