Revealing the functional mechanisms of neuronal protective peptides for developing a treatment for Alzheimer's disease.

• Project/Area Number: 23K06840
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
• Principal Investigator: 羽田 沙緒里 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (40581012)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: アルツハイマー病

Outline of Research at the Start

孤発性アルツハイマー病(AD)ではアミロイドAβ(Aβ)の多様な可溶性オリゴマーが、様々な標的分子を介して神経傷害を引き起こす。ADの予防・治療法開発は喫緊の課題であるが、安価で有効な治療法確立には至っていない。申請者はAβの神経毒性を抑制するp3-Alcβペプチドを見出した。本研究は、p3-Alcβの分子作用機構を解明しADを含む神経変性疾患の治療法開発に資する知見を得ることを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

孤発性アルツハイマー病(AD)は、発症原因とされるアミロイドβ(Aβ)が形成する多様な可溶性オリゴマーが、様々な標的分子を介して神経傷害を引き起こし、時間をかけて徐々に神経変性を進行させる疾患である。認知症の予防・治療法開発は喫緊の課題であるが、Aβオリゴマーの神経機能障害を引き起こす複雑性が、ADの発症機構の解明と治療薬開発を困難にしていると考えられる。申請者は脳・神経系細胞のミトコンドリアを活性化することでAβオリゴマーの神経毒性を抑制するp3-Alcβペプチドを見出した。AD患者では脳内Aβの蓄積が進む一方で、ミトコンドリア機能の低下し、神経保護機能を持つp3-Alcβの脳脊髄液中の量は減少する。本研究は、p3-Alcβが神経保護作用を示す分子機構を解明することにより、ADを含む神経変性疾患の治療法開発に資する知見を得ることを目的とする。今年度は、p3-AlcβがAβオリゴマーによる毒性から神経細胞を保護する作用メカニズムとして、カルシウムイオンに着目し解析を実施した。Aβオリゴマーは細胞内への過剰なカルシウムイオンの流入を引き起こし、これが神経変性の引き金となることが報告されている。解析の結果、p3-AlcβはAβオリゴマーによるNMDA型グルタミン酸受容体の異常活性化を介したカルシウムの過剰な流入を抑制していることを見出した。また、細胞内においてミトコンドリアを活性化させるシグナル伝達経路について解析を実施した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

p3-Alcβの機能解明のための実験データを蓄積することができた。

Strategy for Future Research Activity

p3-Alcβが神経細胞のNMDA受容体を介して、カルシウムの過剰流入を抑制していることは明らかになったが、神経細胞の活性化とAβオリゴマーによる毒性からの保護機能を発現する機構について、まだ十分に解明できていないため、作用メカニズムの詳細について解析を続ける。また、神経細胞のみならずグリア細胞にも作用しているデータを得ているため、アルツハイマー病に関連した機能メカニズム解析を実施する。

Research Products

• [Journal Article] Brain <scp>p3‐Alcβ</scp> peptide restores neuronal viability impaired by Alzheimer's amyloid β‐peptide (2023)
  • Author(s): Hata S, Saito H, Kakiuchi T, Fukumoto D, Yamamoto S, Kasuga K, Kimura A, Moteki K, Abe R, Adachi S, Kinoshita S, Yoshizawa-Kumagaye K, Nishio H, Saito T, Saido TC, Yamamoto T, Nishimura M, Taru H, Sobu Y, Ohba H, Nishiyama S, Harada N, Ikeuchi T, Tsukada H, Ouchi Y, Suzuki T
  • Journal Title: EMBO Molecular Medicine Volume: - Issue: 5 Pages: 1-15
  • DOI: 10.15252/emmm.202217052
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Axonal transport of Frizzled5 by Alcadein α-containing vesicles is associated with kinesin-1 (2023)
  • Author(s): Shiraki Yuzuha、Mitsuma Monet、Takada Ritsuko、Hata Saori、Kitamura Akira、Takada Shinji、Kinjo Masataka、Taru Hidenori、M?ller Ulrike C.、Yamamoto Tohru、Sobu Yuriko、Suzuki Toshiharu
  • Journal Title: Molecular Biology of the Cell Volume: 34 Issue: 11
  • DOI: 10.1091/mbc.e22-10-0495
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] アルツハイマー病と免疫 - 脳内ペプチドp3-Alcβによるミトコンドリア活性の増強と神経炎症抑制 - (2023)
  • Author(s): 鈴木利治、羽田沙緒里
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 31 Pages: 548-551
• [Presentation] アルツハイマー病の有効な治療法開発に向けて (2023)
  • Author(s): 羽田沙緒里
  • Organizer: 第60回日本生化学会北海道支部例会
  • Invited
• [Presentation] アルツハイマー病による神経障害を抑制する脳内ペプチドの解析と治療法開発への応用 (2023)
  • Author(s): 羽田沙緒里、齋藤遥、尾内康臣、鈴木利治
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] 神経機能ペプチドp3-Alcβの前駆体Alcadeinβの発現制御機構 (2023)
  • Author(s): 木下祥一、羽田沙緒里、鈴木利治
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] 脳内在性ペプチドp3-AlcβはAβオリゴマーによる神経細胞内へのCa2+流入効果を抑制する (2023)
  • Author(s): 茂手木 広一, 齋藤 遥, 木下 祥一, 羽田 沙緒里, 鈴木 利治
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] p3-Alcβ製剤(ALC919)を用いた経皮吸収アルツハイマー病治療薬開発 (2023)
  • Author(s): 鈴木 利治, 尾内 康臣, 安達 博敏, 羽田 沙緒里
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] p3-Alcβ のAβ オリゴマー神経傷害性に対する機能解明 (2023)
  • Author(s): 羽田沙緒里、齋藤遥、茂手木広一、鈴木利治
  • Organizer: 第42回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] Brain derived p3-Alcβ peptide enhance the mitochondrial activity and protect neurons against Aβ toxicity (2023)
  • Author(s): Saori Hata
  • Organizer: Neuroscience 2023
  • Int'l Joint Research