| Project/Area Number |
23K06847
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
梅澤 夏佳 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師(キャリアアップ) (90801530)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2026: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | 炎症性筋疾患 / 多発性筋炎 / 皮膚筋炎 / マクロファージ |
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| Outline of Research at the Start |
炎症性筋疾患の一つである多発性筋炎・皮膚筋炎は、病態に特異的な治療薬が存在せず、新規の治療法開発が必要である。病態形成にはリンパ球だけでなく自然免疫系を担うマクロファージの役割が想定される。病変筋組織のマクロファージは、病初期から回復期にかけて連続的に機能が異なるサブセットに徐々に変化することが明らかとなりつつある。本研究では、モデルマウスや患者筋組織中のマクロファージサブセットを詳細に解析し、病態増悪のマクロファージサブセットから、病態収束のサブセットに変化させる因子を明らかにすることで、新規治療法を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は、炎症性筋疾患（以下、IIM）の動物モデルおよびIIM患者筋組織を用いた骨髄系細胞における機能分子の発現レベルを検証した。IIMマウスモデルの筋組織からタイムコースにて、免疫後Day0、Day7、Day9、Day14において単核球を単離し、CD11bの経時的な発現上昇とともに上昇傾向を示す分子を探索した。複数の分子を検証した結果、Ras活性化に関与するRasGRPファミリーがCD11b発現上昇とともに上昇することを見出した。
加えて、患者筋組織を用いた免疫組織学的染色およびin situ hybridyzationによるRasGRP1およびRasGRP4の発現検討においても、病変筋組織に浸潤するマクロファージの一部にRasGRPファミリーの発現を認めた。すべてのマクロファージに発現を認めなかったことから、マクロファージサブセットを特徴づける分子となりうる可能性が考えられた。
どのようなマクロファージサブセットにこれらの分子が発現誘導されるかを確認するために、in vitroにてマウス骨髄マクロファージにサイトカインを添加して培養し検討した。IFNγを添加して培養した骨髄マクロファージ（炎症促進性のサブセット）にてRasGRPファミリーの発現上昇を認めた。
これらのことから、RasGRPファミリーは特定のマクロファージサブセットに発現する機能分子と考えられ、IIMモデルおよび患者の病態において病勢悪化に関与すると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
疾患モデルおよび患者由来組織に共通して、マクロファージを含む骨髄系細胞の一部に発現する分子を検討することができた。初年度の到達目標としては概ね予定通りに進展した。
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| Strategy for Future Research Activity |
患者組織からのsingle cell RNAseqは未施行であり、マクロファージサブセットの同定には至っていない。網羅的な遺伝子発現データに基づくクラスタリング解析によって、サブセットを同定できると考えられるため、今後検討していく予定である。
また、増悪に関与すると考えられる分子を標的とした治療法開発の可能性について、今後推進する予定である。
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