| Project/Area Number |
23K06848
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
瀧澤 淳 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (70463990)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | CLL / CD200 / CD43 / TP53 / Richter形質転換 / CLLRSG-01 / IGHV変異 / TP53欠失 / BTK阻害薬 / BCL２阻害薬 / リヒター形質転移 / ddPCR |
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| Outline of Research at the Start |
これまで我が国で稀少疾患である慢性リンパ性白血病(CLL)の実態を明らかにするために国内多施設共同研究（CLLRSG-01）を行い、表面形質が非典型的な類縁疾患が多いことなど日本のCLLの特徴を報告してきた。本研究では本邦CLLの予後を改善するため最適な新規分子標的薬（BTK阻害薬やBCL2阻害薬など）を適切な時期に選択できるように、リキッドバイオプシーを用いて治療抵抗性の分子異常を早期診断するシステムの構築を目指す。さらに本研究では、本邦CLLに特徴的な治療抵抗性機序を明らかにするため、リヒター形質転換をきたした本邦症例の分子病態を明らかにして、新規分子治療薬の開発に結びつけたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
わが国で希少疾患である慢性リンパ性白血病（CLL）の実態を明らかにするため国内47施設で実施した前方視的登録研究（CLLRSG-01）の最終解析により、日本人CLLは予後良好とされるIGHV遺伝子変異例が80%を占め、欧米患者に比べて高頻度であり、使用されるIGHV遺伝子もIGHV1の頻度が低いことを報告した。さらに、免疫形質も典型的な症例の割合が低く、診断に苦慮する症例が多いことも判明した。
当科で過去15年間に診断した末梢血に異常リンパ球増多が認められた40例についてデータベースを作成している。40例の内訳は、CLL 23例、MBL 2例、他WHO分類疾患17例であるが、診断不能なLGBCL, NOS が8例含まれている。CLLの鑑別診断にはCD5とCD23発現を中心としたMatutes’ scoreが用いられてきたが、近年はCD22やFMC7の診断的価値に疑問がなされ、代わりにCD200やCD43などが有用とされている。当科症例に対してFCM解析によるCD200とCD43の発現を検討して簡便なCLL診断法を検討している。
また新しいWHO分類でPLLが削除され、代わりに前リンパ球が15%を超える例（prolymphocytic progression）をaccelerated CLL/SLLとして予後不良なカテゴリーに分類する案が提案されている。当科症例でprolymphocytic progressionに該当する症例の免疫形質と染色体異常、遺伝子異常（TP53変異）について他のCLL症例と比較検討を行っている。また、当科CLL症例で最近、新規分子標的薬を用いた治療を実施した後に、DLBCL型Richter形質転換（RT）を発症した症例を経験した。経過における免疫形質や遺伝子変異の変化を検討して、CLL増悪に関与する分子異常を明確にしたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当科症例の確認と蓄積、情報収集に予想以上の時間を要した。また、遺伝子解析の追加承認が遅れたが、現在、急速に解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
当科40症例を用いて、CD200、CD43発現に加えて、従来のCD5やCD23などの免疫形質を用いた明確な新規CLL診断法を検討し、免疫組織化学を用いたLEF１発現と対比して確立する。CLL症例の中でprolymphocytic progressionやRichter形質転換をきたした症例と他の症例で、免疫形質の違いや、TP53変異を含む遺伝子異常について検討して、病勢進展のメカニズムを明らかにする。
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