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Treatment of pathophysiological linkage between hypertension and kidney disease focusing on receptor binding factors in the central nervous system

Research Project

Project/Area Number 23K06871
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52010:General internal medicine-related
Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

涌井 広道  横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10587330)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山下 暁朗  琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20405020)
宮崎 智之  横浜市立大学, 研究・産学連携推進センター, 教授 (30580724)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords高血圧 / 中枢神経 / 受容体 / レニンアンジオテンシン / レニン-アンジオテンシン系 / 慢性腎臓病
Outline of Research at the Start

ATRAPは、組織RA系の過剰活性化を機能選択的に抑制する独自性の高い分子である。本研究では、「中枢神経におけるATRAPの発現調節異常が、脳腎連関による高血圧・腎障害のvicious cycle形成に関与し、ATRAPの発現制御により高血圧・慢性腎臓病を改善できる」との仮説を検証するため、高血圧・腎障害モデル動物、培養神経細胞、脳特異的ATRAP発現変動動物などを用いて、高血圧・腎障害の脳腎連関における中枢神経でのATRAPの病態生理学的意義を明らかにする。そして、ATRAPに着目した新規治療の開発に向けた基礎的な知見を得ることを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、「中枢神経におけるATRAPの発現調節異常が、脳腎連関による高血圧・腎障害のvicious cycle形成に関与し、ATRAPの発現制御により高血圧・慢性腎臓病を改善できる」との仮説を検証するため、高血圧・腎障害モデル動物、培養神経細胞、脳特異的ATRAP発現変動動物などを用いて、高血圧・腎障害の脳腎連関における中枢神経でのATRAPの病態生理学的意義を明らかにする。そして、ATRAPに着目した新規治療の開発に向けた基礎的な知見を得ることを目指す。
本年度の主な実績として、SDラットに全身性Ang II慢性投与(500ng/kg/min)を行い室傍核(PVN)におけるAT1RとATRAPの遺伝子発現の変化を検討した。ATRAPを発現誘導するレンチウイルスベクター(LV-ATRAP)を作製し、脳PVNにマイクロインジェクションして、PVN特異的ATRAP高発現ラットを作製した。PVN特異的ATRAP高発現ラットおよび対照ラットに、Ang II投与を行い、昇圧反応および尿中カテコラミンを比較検討した。その結果、Ang II投与によりPVNにおけるATRAP/AT1R比は低下した。PVN特異的ATRAP高発現ラットでは、対照ラットに比べて、AngII全身投与による昇圧反応及び尿中アドレナリンの上昇が抑制された。さらに、PVN特異的ATRAP高発現ラットではAng II全身投与によるPVNでのATRAP/AT1R比の低下が抑制され、組織RAS過剰活性化の抑制が示唆された。以上より、脳PVNにおいてATRAPを発現誘導することで、組織ATRAP/AT1Rバランスの改善、交感神経活性化の抑制と共にAng IIによる昇圧が抑制されることが示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

室傍核におけるATRAPの発現調節異常が、ATRAP/AT1Rのバランスの悪化をもたらし、レニン‐アンジオテンシン系過剰活性化と共に交感神経の過剰発火を惹起し、高血圧を引き起こすことを明らかにした。さらに、レンチウイルスベクターを脳局所的に注射し特定の蛋白発現を増加させる方法を用いて、室傍核におけるATRAPの発現増加はアンジオテンシン依存性高血圧を抑制することを明らかにした。これらの結果により、中枢神経ATRAPは高血圧の特異的な治療ターゲットとなる可能性が示された。

Strategy for Future Research Activity

ATRAP高発現レンチウイルスベクターの作製に成功し、中枢神経の局所特異的にATRAP発現誘導をかける手法を確立した。現在、アデニン腎症CKDモデルや5/6腎摘CKDモデルを用いて、中枢神経でのATRAPを含めたレニンアンジオテンシン系構成要素の発現調節を調べるとともに、RNAシークエンスなどの網羅的解析も交えて検討している。その後、中枢神経特異的にATRAPを含めた鍵因子の発現変動を誘導して、高血圧・腎障害に与える影響を検討する予定である。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2023

All Journal Article (15 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 15 results,  Open Access: 5 results)

  • [Journal Article] Effects of sodium‐glucose cotransporter 2 inhibitors, mineralocorticoid receptor antagonists, and their combination on albuminuria in diabetic patients2023

    • Author(s)
      Morita Ryutaro、Tsukamoto Shunichiro、Obata Shota、Yamada Takayuki、Uneda Kazushi、Uehara Tatsuki、Rehman Muhammad Ebad、Azushima Kengo、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      Diabetes, Obesity and Metabolism

      Volume: 25 Issue: 5 Pages: 1271-1279

    • DOI

      10.1111/dom.14976

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinical impact of left ventricular systolic dysfunction in patients undergoing dialysis access surgery2023

    • Author(s)
      Saka Sanae、Konishi Masaaki、Kamimura Daisuke、Wakui Hiromichi、Matsuzawa Yasushi、Okada Kozo、Kirigaya Jin、Iwahashi Noriaki、Sugano Teruyasu、Ishigami Tomoaki、Hirawa Nobuhito、Hibi Kiyoshi、Ebina Toshiaki、Kimura Kazuo、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Nephrology

      Volume: 27 Issue: 4 Pages: 374-381

    • DOI

      10.1007/s10157-023-02323-3

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease reflects a significantly higher risk of hypertension than non-alcoholic fatty liver disease2023

    • Author(s)
      Uehara Tatsuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 46 Issue: 5 Pages: 1165-1167

    • DOI

      10.1038/s41440-023-01241-x

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of Uric Acid-Lowering Therapy on the Kidney (HTR-2023-0096.R2)2023

    • Author(s)
      Tsukamoto Shun-ichiro、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 1447-1449

    • DOI

      10.1038/s41440-023-01252-8

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Blunted humoral immune response to the fourth dose of BNT162b2 COVID-19 vaccine in patients undergoing hemodialysis2023

    • Author(s)
      Kanai Daisuke、Wakui Hiromichi、Hanaoka Masaaki、Haze Tatsuya、Azushima Kengo、Shinoda Satoru、Tsukamoto Shunichiro、Taguchi Shinya、Kinguchi Sho、Kanaoka Tomohiko、Toya Yoshiyuki、Hirawa Nobuhito、Kato Hideaki、Watanabe Fumimasa、Hanaoka Kanako、Mitsuhashi Hiroshi、Yamaguchi Satoshi、Ohnishi Toshimasa、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Nephrology

      Volume: 印刷中 Issue: 7 Pages: 639-647

    • DOI

      10.1007/s10157-023-02342-0

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Updates for Cardio-Kidney Protective Effects by Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor: Requirement for Additional Evidence of Kidney Protection.2023

    • Author(s)
      Tsukamoto S, Uehara T, Azushima K, Wakui H, Tamura K.
    • Journal Title

      J Am Heart Assoc.

      Volume: 12 Issue: 8

    • DOI

      10.1161/jaha.122.029565

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effects of a High-Protein Diet on Kidney Injury under Conditions of Non-CKD or CKD in Mice2023

    • Author(s)
      Shohei Tanaka, Hiromichi Wakui, Kengo Azushima, Shunichiro Tsukamoto, Takahiro Yamaji, Shingo Urate, Toru Suzuki, Eriko Abe, Shinya Taguchi, Takayuki Yamada, Ryu Kobayashi, Tomohiko Kanaoka, Daisuke Kamimura, Sho Kinguchi, Masahito Takiguchi, Kengo Funakoshi, Akio Yamashita, Tomoaki Ishigami, and Kouichi Tamura
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Issue: 9 Pages: 7778-7778

    • DOI

      10.3390/ijms24097778

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] High plasma aldosterone concentration is associated with worse 24-h ambulatory blood pressure profile in patients with primary aldosteronism2023

    • Author(s)
      Morita Ryutaro、Azushima Kengo、Sunohara Sumire、Haze Tatsuya、Kobayashi Ryu、Kinguchi Sho、Kanaoka Tomohiko、Kobayashi Kazuo、Toya Yoshiyuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 46 Issue: 8 Pages: 1995-2004

    • DOI

      10.1038/s41440-023-01325-8

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effect of tirzepatide on glycaemic control and weight loss compared with other glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus2023

    • Author(s)
      Tsukamoto Shunichiro、Tanaka Shohei、Yamada Takayuki、Uneda Kazushi、Azushima Kengo、Kinguchi Sho、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      Diabetes, Obesity and Metabolism

      Volume: 26 Issue: 1 Pages: 262-274

    • DOI

      10.1111/dom.15312

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pretreatment body mass index affects achievement of target blood pressure with sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease2023

    • Author(s)
      Tsukamoto Shunichiro、Wakui Hiromichi、et al
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 47 Issue: 3 Pages: 628-638

    • DOI

      10.1038/s41440-023-01464-y

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein in immune cells: a possible key factor in the pathogenesis of visceral obesity2023

    • Author(s)
      Tsukamoto Shunichiro、Suzuki Toru、Wakui Hiromichi、Uehara Tatsuki、Ichikawa Juri、Okuda Hiroshi、Haruhara Kotaro、Azushima Kengo、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Hirota Keigo、Kinguchi Sho、Yamashita Akio、Tamura Tomohiko、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      Metabolism

      Volume: 149 Pages: 155706-155706

    • DOI

      10.1016/j.metabol.2023.155706

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Enhancement of angiotensin II type 1 receptor-associated protein in the paraventricular nucleus suppresses angiotensin II-dependent hypertension2023

    • Author(s)
      Sotozawa Mari、Kinguchi Sho、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Funakoshi Kengo、Nakajima Waki、Miyazaki Tomoyuki、Takahashi Takuya、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 47 Issue: 1 Pages: 67-77

    • DOI

      10.1038/s41440-023-01480-y

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Combination of sacubitril/valsartan and blockade of the PI3K pathway enhanced kidney protection in a mouse model of cardiorenal syndrome2023

    • Author(s)
      Tsukamoto Shunichiro、Wakui Hiromichi、Uehara Tatsuki、Shiba Yuka、Azushima Kengo、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Hirota Keigo、Urate Shingo、Suzuki Toru、Yamada Takayuki、Kinguchi Sho、Yamashita Akio、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      European Heart Journal Open

      Volume: 3 Issue: 6 Pages: 1-13

    • DOI

      10.1093/ehjopen/oead098

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein deletion combined with angiotensin II stimulation accelerates the development of diabetic kidney disease in mice on a C57BL/6 strain2023

    • Author(s)
      Taguchi Shinya、Azushima Kengo、Yamaji Takahiro、Suzuki Toru、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Hirota Keigo、Tsukamoto Shunichiro、Morita Ryutaro、Kobayashi Ryu、Kinguchi Sho、Yamashita Akio、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 47 Issue: 1 Pages: 55-66

    • DOI

      10.1038/s41440-023-01496-4

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] miR-125a-5p/miR-125b-5p contributes to pathological activation of angiotensin II-AT1R in mouse distal convoluted tubule cells by the suppression of Atrap2023

    • Author(s)
      Hirota Keigo、Yamashita Akio、Abe Eriko、Yamaji Takahiro、Azushima Kengo、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Tsukamoto Shunichiro、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 299 Issue: 12 Pages: 105478-105478

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.105478

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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