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Effects of aging on synaptic plasticity in a rat model of Parkinson's disease

Research Project

Project/Area Number 23K06941
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52020:Neurology-related
Research InstitutionHirosaki University

Principal Investigator

西嶌 春生  弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (90858177)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 冨山 誠彦  弘前大学, 医学研究科, 教授 (40311542)
森 文秋  弘前大学, 医学研究科, 准教授 (60200383)
古川 智範  弘前大学, 医学研究科, 助教 (60402369)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2027-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2026: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
KeywordsL-ドパ誘発ジスキネジア / 樹状突起上スパイン / 神経可塑性 / シナプス可塑性 / 加齢 / パーキンソン病 / L-ドパ / ジスキネジア
Outline of Research at the Start

シナプス可塑性の基盤の一つに神経細胞樹状突起上スパインの形態変化があり、記憶や学習と深く関わっている。パーキンソン病患者におけるL-ドパ誘発ジスキネジアは異常運動を不適切に学習する結果起こり、モデル動物では線条体直接路神経細胞の樹状突起上スパインが肥大する。本研究ではこのスパインの形態変化が加齢によりどのような影響を受けるかを調べる。具体的には若年及び高齢発症のパーキンソン病モデルラットに若年または高齢時にL-ドパ治療を行い、ジスキネジア発現や樹状突起上スパインの形態変化を調べる。L-ドパ誘発ジスキネジアが若年発症患者で多い理由を解明すると共に加齢に伴う記憶や学習能力の変化のメカニズムに迫る。

Outline of Annual Research Achievements

神経細胞の樹状突起上スパインの可塑的な形態変化は記憶や学習に深く関わっている。加齢による認知機能の低下の背景に、この可塑性の変化があるのではないかという仮説の元、実験を遂行した。若年成体(10週齢)の雄のウィスターラットを用い、6-hydroxydopamineを右脳の内側前脳束に注入し右脳のドパミン脱神経を行った片側パーキンソン病モデルラットを作成した。L-ドパ(6mg/kg)またはプラセボによる治療を18週齢時から2週間行い、若年発症+若年治療モデルとした。2週の間に3回、L-ドパ投与で誘発される異常不随意運動(ヒトにおけるL-ドパ誘発ジスキネジアに相当)を観察し、Abnormal Involuntary Movement
score(AIMスコア)で評価した。投与10日目に逆行性蛍光トレーサーのFast Blueをステレオ手術で黒質網様部に注入し、線条体-黒質網様部投射ニューロン、すなわち直接路を構成する線条体神経細胞の細胞体を標識した。14日目の最終薬物投与から12時間後に脳を摘出し線条体を通る冠状断の脳切片を作成した。固定した切片を用いてチロシンヒドロキシラーゼに対する免疫染色を行い片側の完全なドパミン脱神経を確認した。ドレブリンに対する免疫染色を行って免疫反応陽性のドット状構造物(個々の樹状突起上スパインを反映している)を観察し、これらがL-ドパ投与群のドパミン脱神経側で拡大していることを確認した。さらに半固定状態の切片を用いFast Blueで標識された個々の細胞体にパッチクランプ法を応用した方法で蛍光色素Lucifer Yellowを注入して共焦点顕微鏡で観察し、樹状突起上スパインの数の減少、頭部の肥大を確認した。さらに10週齢時にドパミン脱神経手術を行い96週齢まで飼養してから治療を行った群(若年発症+高齢治療モデル)、88週齢時に手術を行いで96週齢から治療を行った群(高齢発症+高齢治療モデル)を作成し、同様の解析を進めつつある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

高齢ラットにおいて、片側ドパミン脱神経手術の成功率、モデルラットに対する逆行性トレーサー注入手術の成功率がいずれも想定より低く、予定した数のモデルを作成できていない。統計学的な解析を行うためにはさらに数を増やす必要があり、モデルラット作成計画を立て直しているところである。

Strategy for Future Research Activity

モデルラットの作成計画を立て直し、若年発症+高齢治療モデル、高齢発症+高齢治療モデルの数を確保し、実験を推進する予定である。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2024 2023

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] GABA storage and release from direct pathway neurons account for the enhanced short-duration response of L-dopa in Parkinson's disease2024

    • Author(s)
      Nishijima Haruo、Tomiyama Masahiko
    • Journal Title

      Journal of the Neurological Sciences

      Volume: 456 Pages: 122844-122844

    • DOI

      10.1016/j.jns.2023.122844

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Axon terminal hypertrophy of striatal projection neurons with levodopa-induced dyskinesia priming2023

    • Author(s)
      Nakamura Takashi、Nishijima Haruo、Mori Fumiaki、Kinoshita Iku、Kon Tomoya、Suzuki Chieko、Wakabayashi Koichi、Tomiyama Masahiko
    • Journal Title

      Frontiers in Neuroscience

      Volume: 17 Pages: 1169336-1169336

    • DOI

      10.3389/fnins.2023.1169336

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Book] 「薬剤誘発性ジスキネジアと淡蒼球内節に関する研究動向」in 「Annual Review 神経 2024」2024

    • Author(s)
      西嶌春生,中村崇志,冨山誠彦
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      中外医学社
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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