| Project/Area Number |
23K06943
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | National Epilepsy Center, Shizuoka Institute of Epilepsy and Neurological Disorders |
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Principal Investigator |
寺田 達弘 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (80550178)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小尾 智一 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (10393117)
武内 智康 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (20754188)
尾内 康臣 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 教授 (40436978)
松平 敬史 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 特任研究員 (80743210)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / レビー小体型認知症 / PET / ミトコンドリア / シナプス機能 / レビー小体型認知症（DLB) / 神経炎症 / アルツハイマー病（AD) |
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| Outline of Research at the Start |
DLBの主要病理はαシヌクレインで、病態にミトコンドリア障害や神経炎症、シナプス密度低下が関与している。シナプス機能にはαシヌクレインや神経生存に重要なミトコンドリアが関わるが、DLB生体脳における関連は不明である。アミロイドを主要病理とするADでもシナプス密度が低下するが、DLBとの差異の検討は少ない。シナプス密度を可視化する[11C]UCB-Jとミトコンドリア活性を評価する[18F]BCPP-EFを用いて、DLBとADにおけるシナプス密度低下の分布と程度をPETで評価し、神経生存（ミトコンドリア・神経炎症・脳萎縮・認知機能障害）との関連を比較検討し、病態解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
超高齢化社会を迎えた本邦における認知症の増加は医学的・社会的に問題で、その対策は重要な課題である。レビー小体型認知症(DLB)とアルツハイマー病（AD）は本邦の三大認知症として特に多い認知症疾患である。DLBと上位のADの鑑別的病態解明と治療法確立は重要な課題である。DLBの主要病理はαシヌクレインで、病態進展にミトコンドリア障害や神経炎症の出現やAD病理、さらにシナプス密度低下が関与しているとされる。シナプス機能にはαシヌクレインや神経生存に重要なミトコンドリアが関わっているが、早期DLB生体脳における関連は不明である。アミロイドを主要病理とするADでも早期からシナプス密度が低下するが、DLBとの差異の検討は少ない。また、ADおよびDLBの病理進展には、神経炎症が関与していることが知られているが、神経炎症とミトコンドリア障害、シナプス機能との関連に関しても不明な点が多い。近年開発されたシナプス密度を可視化する[11C]UCB-Jとミトコンドリア活性を評価する[18F]BCPP-EFを用いて、DLBとADにおけるシナプス密度低下を評価するとともに、[11C]DPA713を用いて活性化ミクログリアの分布・程度をポジトロン断層法(PET）で評価する。同時に、ADおよびDLBにて重要な背景病理である、アミロイドとタウ病理をPETにて評価するとともに（PiB-PET、PMPBB3-PET）、髄液サイトカイン測定による神経炎症の評価、およびAPOEタイピングを行う。以上から、ミトコンドリア・シナプス機能・神経炎症・脳萎縮・アミロイドとタウ病理・APOE遺伝子多形・認知機能障害との関連を比較検討し、DLBとADのシナプス密度低下と神経生存との関わり、差異を包括的に明らかにし、病態解明と治療評価方法の確立を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
健常群の、[18F]BCPP-PET、[11C]UCBJ-PET、[11C]DPA713-PETの撮像は完了している。
次に、PETデータ解析に関しては、[18F]BCPPに関してstandardized uptake value ratio（SUVR）法を用いた結合能の推定方法は確立済みである。[11C]DPA-PETに関しては参照領域法を用いた、Binding Potential(BPND)の推定方法も確立済みである。これに伴い、統計画像解析ソフトstatistical parametric mapping（SPM）による統計画像解析と
region of interest（ROI法）による比較検討が可能となった。同時に、SPMソフトウェアを12を用いた解析方法（ボクセル設定、分割化、標準化、平滑化）を改変し、より高い精度で標準脳への変換を可能とする方法を見出した。具体的には、脳血流画像を反映するPET早期画像を用いて標準脳への変換パラメーターを作成する際、PET早期画像において、頭蓋外の信号を除去することで、その制度の向上を得ることができた。これにより、これまでよりも精度の高い統計画像解析が可能となった。施行者のバイアスがかかるという問題があったmanual ROI法から、標準脳上の脳回のROIを設定するauto-ROI法を導入しているが、今回、カナダのマギル大学との国際共同研究にて、灰白質と白質をより精密に区分分けすることに成功した。これにより、設定したROIにおいて、より正確に灰白質および白質の病変を見出せるようになった。
以上より、本研究の1年目の進捗状況としては、おおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
まずUCBJ-PETの解析方法の確立を行う。同時に1年目からひきつづき、症例のリクルートを行い、PET撮像、髄液測定、APOE測定、臨床データを獲得していく。
そして、ますは、これまで未解析であったアルツハイマー病（AD）において、BCPP-EF-PETを用いたミトコンドリア障害の分布と程度、DPA-713-PETを用いた活性化ミクログリアの評価による神経炎症の程度をPETにて画像化するとともに両者の相関関係を明らかにする。また、DLB症例にて、ミトコンドリア障害、神経炎症、タウやアミロイドなどの背景病理との関連をPETを用いて画像化し、それぞれのトレーサーとの相関関係を検討する。以上おり、ADとDLBのミトコンドリア、神経炎症、AD病理の差異について検討を行う。
研究成果は、神経学会学術大会、認知症学会、核医学学会にて英語にてポスター発表予定である。また、最終的には国際学会にてひろく検討結果を発表するとともに、英文雑誌に論文投稿をする予定である。
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