| Project/Area Number |
23K06944
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
高村 歩美 鳥取大学, 医学部, 講師 (90508368)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイドβ / グリンパティックシステム / Aβオリゴマー / glymphatic system |
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| Outline of Research at the Start |
可溶性Aβオリゴマー（AβO）は神経毒性が強く、アルツハイマー病（AD）のバイオマーカーの候補因子である。申請者はこれまでに血液AβOの定量分析法の確立に取り組んできた。血液AβOは、ADに進行する軽度認知障害 (MCI) よりも、増悪せずに安定な経過を示すMCIで濃度が高く、両者が鑑別可能であることを示唆した。この傾向は、脳内から末梢血へのAβO排出抑制が発症の起因であることを反映していると考えられた。
本研究はADマウスの脳組織と初代培養細胞を用いて、末梢血へのAβO排出抑制のメカニズムについて解析する。また、発症前からの経時的な血液AβO定量分析により発症予測が可能なのかを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
グリンパティックシステムは脳内の老廃物排出経路である。アルツハイマー病（AD）患者やADマウスでは、グリンパティックシステムに異常があることが報告されている。しかしながら、なぜADでグリンパティックシステムの異常が生じるのか、そのメカニズムは解明されていない。グリンパティックシステムはアストロサイトの足突起に特異的に発現する水チャネル「アクアポリン4 （AQP4）」が中心的な役割を担う。ADではAQP4は足突起以外に分散しており、グリンパティックシステムの水流低下が生じていることが報告されている。この水流低下がADの原因物質であるアミロイドβ（Aβ）の脳外排出を抑制し老人斑の形成を加速させている。Aβは特に可溶性オリゴマー（AβO）に強い神経毒性があり、オリゴマー仮説として知られている。
今年度はラット神経グリア細胞腫瘍由来のC6細胞株を用いて、AβO添加によるAQP4局在変化の分子メカニズムの解明を行った。AQP4は、血管基底膜の成分および細胞膜の裏打ちタンパク質と複合体を形成することにより局在が維持されている。AβO添加によりこの複合体に異常が生じることがウェスタンブロットにより示された。また、今年度は5×FADマウスの系統維持を進めつつ、大脳のグリンパティックシステムに関わる因子について解析した。すでに老人斑や認知機能障害、神経細胞のスパイン密度の低下が生じている36週齢のマウスにおいて、細胞実験を裏付ける結果が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞株およびADマウスを用いた検討により、本研究の目的のひとつであるAβが有するグリンパティックシステムに対する直接的作用を示す結果を得たため。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウス脳切片の免疫組織染色や、細胞分画・免疫沈降を組み合わせたウェスタンブロットを行い、アストロサイトの足突起に着目したAQP4の局在変化のメカニズムについてより詳細に解析する。また、ADの予防的治療薬の開発に繋がる研究にするために、フェノタイプを示す前の若年マウスの解析を進めて、グリンパティックシステムの異常を経時的に検証する。
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