ミトコンドリア呼吸鎖障害によるパーキンソン病ドパミン神経特異的変性の分子機構
| Project/Area Number |
23K06958
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | 防衛大学校(総合教育学群、人文社会科学群、応用科学群、電気情報学群及びシステム工学群) |
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Principal Investigator |
天羽 拓 防衛大学校(総合教育学群、人文社会科学群、応用科学群、電気情報学群及びシステム工学群), 応用科学群, 准教授 (40453922)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
舩山 学 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (70468578)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | ミトコンドリア / パーキンソン病 |
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| Outline of Research at the Start |
ドパミン神経細胞の変性は、第1の要因である加齢に加え遺伝的素因や環境有害物質など多因子が関与していると考えられているが、ミトコンドリア機能障害が主原因ではないかという説が有力である。本研究では、ミトコンドリア機能障害、特に呼吸鎖複合体IVに着目した分子機序を検討し、パーキンソン病でドパミン神経細胞特異的に変性が起こる原因に迫る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病の発症機序として、ミトコンドリア機能異常によるドパミン神経細胞死を示唆する知見が蓄積されている。我々は、ミトコンドリア膜間腔に局在する小さなタンパク質であるCHCHD8 (coiled-coil-helix coiled-coil-helix domain containing 8)に着目し、その機能およびパーキンソン病発症機序との関連を明らかにするため、CRISPR/Cas9システムを用いてドパミン神経前駆細胞であるヒト神経芽細胞腫SH-SY5YのCHCHD8欠損細胞を作製した。CHCHD8欠損SH-SY5Y細胞では、ミトコンドリア呼吸鎖IV（シトクロムcオキシダーゼ）の酵素活性が顕著に低下するなどしており、CHCHD8は呼吸鎖複合体IVに関する重要な因子であることが示唆された。また、CHCHD8欠損SH-SY5Y細胞ではミトコンドリアの銅含有量が低下していた。さらに銅に関連する呼吸鎖複合体IVの会合因子のうち、SCO1やSCO2、COA6の発現量に変化がなかった一方で、COX11およびCOX19の発現量が有意に低下していることを明らかにした。以上のこれまでの研究から、CHCHD8は呼吸鎖複合体IVのMTCO1サブユニットに含まれるheme a3-CuB二核中心へCuイオンの搬入する経路において何らかの役割を担っていることが考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請時に予定していた研究をおおむね実施できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続きCHCHD8の機能を明らかにしていく。
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
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[Presentation] Characterization of CHCHD2 variants linked to amyotrophic lateral sclerosis and Parkinson's disease.2023
Author(s)
A. Ikeda, M. Funayama, M. Yoshida, Y. Li, T. Inoshita, K. Shiba-Fukushima, H. Meng, T. Amo, I. Aiba, Y. Saito, N. Atsuta, R. Nakamura, G. Tohnai, J. Sone, Y. Izumi, R. Kaji, M. Morita, A. Taniguchi, K. Nishioka, Y. Imai, G. Sobue, N. Hattori, JaCALS
Organizer
第64回日本神経学会学術大会
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