Analysis of neurodegenerative diseases caused by dysfunctions of alternative autophagy
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23K06960
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
申 民京 東京医科歯科大学, 高等研究院, プロジェクト助教 (60738566)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | SENDA病 / 新規オートファジー / wipi3 / wipi4 / alternative autophagy |
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| Outline of Research at the Start |
SENDA病などにおいて新規オートファジー実行分子Wipi3、Wipi4の遺伝子変異が見出されたことで、新規オートファジーの変調によるヒ ト疾患が実際に存在する蓋然性が高くなった。本研究は、「新規オートファジーの変調を原因とする疾患」という、新たな疾患概念を提唱する 研究である。新規オートファジー欠損マウスは、神経変性疾患のみならず、腸炎、心筋症、糖尿病など幅広い異常表現系を示すことが国内外の 研究者から報告されつつあり、今後、多くのヒト疾患との関連性が指摘されるものと考えている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
SENDA病などにおいて新規オートファジー実行分子Wipi4の遺伝子変異が見出されたことで、新規オートファジーの変調によるヒト疾患が実際に存在する蓋然性が高くなった。本研究では、「新規オートファジーの変調を原因とする疾患」という、新たな疾患概念を提唱する研究を行っている。
(1) 新規オートファジーの機能低下を原因とする神経変性疾患なる疾患概念の確立。
疾患モデルマウスを用いた解析： SENDA病の患者と同じ遺伝子変異をノックインした疾患モデルマウスを用いて、脳における新規オートファジー活性や、新規オートファジー実行分子の動態を解析して、新規オートファジーの異常を 同定している。また、症状、神経病理、脳内異常蓄積物 （新規オートファジーの機能が低下すると、タンパク質分解不全が予想される）の解析を行っている。
(2) 新規オートファジーの機能低下を原因とする神経変性疾患の病態生理解明。
鉄沈着に至るメカニズムの解析：新規オートファジ ーを欠損すると、神経細胞内で鉄の沈着が観察される。この鉄沈着が生じるメカニズムと 神経細胞死のメカニズムを解明している。疾患と同じ遺伝子変異を有するNeuro2a細胞を作製し、1)鉄負荷前後のフェロトーシス関連分子xCT, GPX4, FSP1の動態解析（発現量、細胞内局在）、2)フェロトーシス誘導剤（エラスチン やスルファサラジン）による細胞死増強効果、3)鉄負荷時にフェロトーシス阻害剤（Trolox、フェロスタチン、デフェロキサミン）を添加した際の細胞死抑制効果、4)他の主要な細胞死であるネクロトーシスやアポトーシスの関与（nec-1やqvd-fmkなどの阻害剤投与による影響、Rip1/3 , MLKLやcaspaseの活性化）を解析している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、神経特異的新規オートファジー欠損マウスの異常表現系と、NEDSBAS病やSENDA病との類似性に基づく。神経変性疾患には、パーキンソン病やアルツハイマー病のほか、多様な疾患が含まれるが、これらの中には、その原因となる病態生理が明らかでないものも多数含まれる。これらの疾患の中に、「新規オートファジーの機能低下を原因とする神経変性疾患」に含まれる疾患も存在すると考え、本研究を計画した。
現在の時点で、 SENDA病の患者と同じ遺伝子変異をノックインした疾患モデルマウスを用いて、脳における新規オートファジー 異常メカニズムまで明らかにすることに成功しており、 鉄沈着が生じるメカニズムと神経細胞死のメカニズムを解明している。また、後者に関しては， 新規オートファジーを強く誘導できる低分子化合物TMD-Y01化合物を用いて、疾患モデルマウスへ 投与して、新規オートファジーの活性化を確認と共に安全性試験等をクリアすることにより最終目的は達成できるものと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) 新規オートファジーを強く誘導できる低分子化合物TMD-Y01化合物を脳内投与して新規オートファジーの活性化を確認; 本研究者のグループは 新規オートファジーを強く誘導できる低分子化合物TMD-Y01化合物を開発している。この化合物を SENDA病の患者と同じ遺伝子変異をノックインした疾患モデルマウス投与して、新規オートファジーの活性化を確認し、神経変性の改善を確認する。新規オートファジーの活性化によって表現系が改善すれば、このマウスの病態は、新規オートファジーの機能低下を原因とすることが明らかとなる。
(2) 新規オートファジーの機能低下を原因とする神経変性疾患の疾患概念に該当する; 神経難病の同定； 鉄沈着性神経変性疾患の原因遺伝子で見られる遺伝子変異をNeuro2A細胞に導入し、その後神経細胞に分化させる。この細胞の、1) 細胞変調（生存率、軸索の長さ、ストレス耐性、オルガネラ機能など）、2) 細胞内異常蓄積物、3) 新規オートファジー活性、4) 新規オートファジー実行分子の動態、5) 新規オートファジーの人為的誘導（TMD-Y01投与）による細胞変調の改善、を解析し、細胞変調の原因が新規オートファジーの異常であるか否かを明らかにする。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
