| Project/Area Number |
23K06965
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 浩雄 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00701830)
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
渡邉 充 九州大学, 大学病院, 助教 (30748009)
吉良 潤一 国際医療福祉大学, 医学研究科, 教授 (40183305)
松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 講師 (70596395)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 多系統萎縮症 / コネキシン / シヌクレイン / オリゴデンドロサイト / 脱髄 / ギャップ結合 |
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| Outline of Research at the Start |
私たちはオリゴデンドロサイトにおいてヒト変異αシヌクレインを髄鞘形成後に発現させることで急速に神経症状が進行する多系統萎縮症の新たなモデルマウスの開発に成功した。本モデルは小脳性運動失調や運動麻痺が明らかで発病時期や進行も速く、ヒト病態をより鋭敏に反映し、治療法開発に有用である。脱髄やオリゴデンドロサイト細胞死に先行してグリア細胞間情報伝達を担うコネキシン群が広汎に脱落することを発見し、αSyn蓄積と脳内恒常性グリアネットワーク破綻という全く新しい視点から病態解明と新規治療法開発を推進する。国内の大学および製薬企業との連携により中枢神経への移行性の高い薬剤を用い臨床応用の実現化を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
わたしたちが樹立した新たな多系統萎縮症モデルマウスを原著論文として出版した（Yamaguchi H, et al. Brain Behav Immun 2024）。本モデルマウスは従来のモデルと異なり進行が速く、神経症状も明瞭に表れるため、薬剤のスクリーニングや効果判定に有効といえる。本モデルマウスを用い、グリア細胞間を機能的に連結するギャップ結合蛋白コネキシンを病理学的に評価したところ、アストロサイトやオリゴデンドロサイトに発現する複数のコネキシンがシヌクレイン蓄積部で広汎に脱落し、病変辺縁部ではヘミチャネル化していることを見出した。ex vivoでもエチジウムブロマイド取り込みアッセイを行いモデルマウスではヘミチャネル活性が増加していることを示した。また、promixity ligation assay法をMayo clinicとの共同研究で導入し、シヌクレインオリゴマーの経時的変化について解析した。治療としてコネキシン阻害薬INI-0602を発症前から予防的に投与すると、マウスの運動症状が軽減し、生存期間が有意に延長することを見出した。リン酸化シヌクレインは有意に減少し、シヌクレインオリゴマーは逆に広く分布した事から、コネキシンの保持がシヌクレインオリゴマーを拡散して凝集体形成に保護的である可能性を見出した。INI-0602を用いた本研究を原著論文として作成し、現在論文投稿中（Harada M, et al. under review）となっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
INI-0602を用いたMSAモデルマウスの治療介入実験は概ね予定通り完遂し、原著論文を作成し現在論文投稿中に至っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
MSAモデルマウスについては、グリア細胞の炎症制御や蛋白分解をターゲットとして幾つか別の薬剤を用いた治療介入実験を並行して進めており、一定の効果を得られている。また、別の神経変性疾患である進行性核上性麻痺におけるコネキシン蛋白群の発現パターンについても解析を開始しており、今後新たな原著論文として作成を予定している。
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