Investigation of sphingomyelin synthesis to elucidate pathophysiology and disease concept in schizophrenia.

Research Project

Project/Area Number	23K07012
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 52030:Psychiatry-related
Research Institution	Shiga University of Medical Science
Principal Investigator	尾關祐二滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90303768)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	藤井久彌子滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (70314151)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000) Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000) Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	統合失調症 / スフィンゴミエリン / スフィンゴ脂質 / L-セリン / スフィンガニン / セラミド
Outline of Research at the Start	我々はこれまで統合失調症患者でL-セリンの状態の異常（血漿中濃度や合成酵素の活性、遺伝情報、臨床症状との関連など）を報告してきた。本研究ではこうした研究の一環としてL-セリンよりスフィンゴ脂質に至る生合成の経路を統合失調症患者で検討することを目的としている。これまでも統合失調症患者ではスフィンゴミエリンなどスフィンゴ脂質に問題があることが報告されてきている。そこで、L-セリンからスフィンゴ脂質の合成系を調べ、これまでの我々の研究成果や既報との関連性を検討すれば、L-セリンと統合失調症の理解をより深め、疾患の治療や予防、生物学的な疾患概念の解明に重要な情報をもたらすことになると考えられる。
Outline of Annual Research Achievements	我々はこれまで染色体転座t(3;9)(q13.12;q21.2)を持つ統合失調症患者とその家族を対象に検討を行い、その結果L-セリンの状態（血漿中濃度や合成酵素の活性、遺伝情報、臨床症状との関連など）に注目することになった。本研究ではこうした研究の一環としてL-セリンよりスフィンゴ脂質に至る生合成の経路を統合失調症患者で検討することを目的としている。今回は統合失調症患者27人と健常被験者12に人を対象にLC-ESI/MS/MSによりL-セリン（統合失調症患者;以下SZ: 98.1±36.4μM　健常人;以下HC: 115.1±36.4μM）、スフィンゴミエリン（SZ: 227.5±38.9μM HC: 223.1±35.4μM）、セラミド（SZ: 3.96±1.21μM HC: 4.64±1.39μM）、スフィンガニン（SZ: 1.00±0.30μM HC: 1.26±0.33μM）の血中濃度を測定した。年齢と性別を加えてロジスティック回帰分析を行ったところ、統合失調症患者ではL-セリン（B=0.039, p=0.038）、セラミド(B=1.53, p=0.010)、スフィンガニン(B=8.96, p=0.006)の血中濃度が統合失調症患者で有意に低かった。また、L-セリンの血中濃度が健常者の1SDを超えて低値であり、L-セリン合成酵素の一つにアミノ酸置換を伴う変異を持つ症例では総スフィンゴミエリンの血中濃度が２SDを超えて低値であった。こうし果は統合失調症患者の一部でL-セリンからスフィンゴミエリンに至る合成系路に何らかの異常が存在する可能性が考えられた。今後遺伝子変異の意味合いの解析などからスフィンゴ脂質の変化が生じている生物学的メカニズムや臨床症状との関係を検討して、疾患克服への情報を得ることを目的とする。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 初年度で当初の目的であった統合失調症患者のスフィンゴミエリン合成状態を調べることができたため。
Strategy for Future Research Activity	今回測定された血中濃度や追加測定などによって得られた値を対象にロジスティック回帰分析や機械学習を用いて解析を行うことで、測定した物質群が統合失調症患者と健常人の判別に有用であるかを検討する。その結果、統合失調症患者の血中リン脂質測定が診断などへの臨床応用が可能であるかを検討する。また、L-セリン濃度と各種物質との関係を調べることで、これまでに我々が報告している統合失調症患者におけるL-セリン上昇や一部合成酵素活性の上昇の意味合いをスフィンゴミエリン合成の観点から検討し、統合失調症の病態解明につなげる。さらに測定した各種情報とPANSSやBACSなどの臨床症状や内服、病歴などの臨床情報との関係性を重回帰分析やパス解析を用い、測定した指標が臨床症状とどのように関係しているかを明らかにすることで臨床症状改善のための介入点の有無を明らかにする。例えば物質が減少していることと臨床症状が関連していれば、物質の補充が症状を改善する可能性があるかもしれない。