腹側淡蒼球からみた適切な養育機会の欠損を経たうつ病の病態と治療法・予防法の研究

• Project/Area Number: 23K07014
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52030:Psychiatry-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 淵上 学 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (40403571)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 不適切な養育 / うつ病 / 腹側淡蒼球 / 異常神経活動 / 忌避学習

Outline of Research at the Start

本研究では、人生早期の不適切な養育の中でも適切な養育機会の欠損モデルの処置をラットに行い、忌避学習の異常を反映する学習性無力パラダイムを成長後のうつ状態の評価に用いる。忌避学習の異常と関連する腹側淡蒼球で興奮性神経細胞と抑制性神経細胞の比率と、神経細胞の発火と局所フィールド電位を測定し、適切な養育機会の欠損体験（発症脆弱性）及びこれを経たうつ病（病態）の異常な神経活動を同定する。さらに同定した異常な神経活動に対する神経活動操作を行いモデルラットの行動修復を検証する事によって、適切な養育機会の欠損体験を経たうつ病の新規の予防法と治療法の開発の基盤となる知見を得る。

Outline of Annual Research Achievements

課題1）として、適切な養育機会の欠損によるうつ病発症脆弱性の検証を行った。適切な養育機会の欠損モデルとして母子分離ストレス（NI）を用い、忌避学習の障害としてのうつ病モデルには学習性無力（LH）を用いた。Sham群とNI群でLHの出現率を比較し、NI群で成長後のLHを増加させることが見出された。
課題2）として適切な養育機会の欠損による異常神経活動と構造異常の解明に取り組んだ。腹側淡蒼球の興奮性/抑制性神経細胞の活動変化が忌避学習に関与することに着目し、抑制性神経細胞をPreproenkephalin(Penk)に対する抗体で、グルタミン酸作動性の興奮性神経細胞をvesicular glutamate transporter 2(VGLUT2)に対する抗体で免疫組織染色を行った後にカウントし、Sham群とNI群で比較した。その結果、Penk発現細胞数に有意差は認めなかった一方で、腹側淡蒼球のVGLUT2陽性細胞数は、NI群でSham群に比して有意な低下を認めた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

「適切な養育機会の欠損によるうつ病発症脆弱性の検証」においては、当初の計画通りに動物での疾患とストレスモデルを組み合わせて、適切な養育機会の欠損によりうつ病発症脆弱性が形成されることを明らかにした。
「適切な養育機会の欠損による異常神経活動と構造異常の解明」においては、適切な養育機会の欠損によって腹側淡蒼球におけるグルタミン酸作動性の興奮性神経細胞が減少することを明らかにし、同部位での神経興奮性の異常を呈することが示唆された。当初計画していた、マルチユニット記録による腹側淡蒼球の神経活動の評価も進めており、概ね計画通りに進展している。

Strategy for Future Research Activity

引き続き「適切な養育機会の欠損による異常神経活動の解明」に取り組む。さらに、適切な養育機会の欠損を経てうつ病モデルを呈するラットの異常神経活動と構造異常を解明する目的で電気生理実験、免疫組織染色を行い、Sham + 非LHとNI＋LH間での差異を比較した後、Sham + LHとNI＋LH間、NI＋非LHとNI＋LH間での差異を解析する。また、腹側淡蒼球において神経活動操作を行い、適切な養育機会の欠損を経たうつ病の予防法と治療法の開発に取り組む。